Поздняя кожная порфирия

Поздняя кожная порфирия встречается в основном у взрослых, о чем и говорит название болезни. Обращаясь впервые к врачу, больные жалуются не на повышенную чувствительность к солнечному свету, а на нежную кожу рук, на которой от малейших травм появляются пузыри, ссадины, изъязвления. Диагноз легко подтвердить: моча больного под лампой Вуда дает оранжево-красное свечение. В отличие от вариегатной и острой перемежающейся порфирий при поздней кожной порфирии не бывает приступов, которые сопровождаются острой болью в животе, полинейропатией и дыхательной недостаточностью. Кроме того, позднюю кожную порфирию провоцируют лишь немногие вещества (этанол, эстрогены, хлорохин).

Синонимы: porphyria cutanea tarda, урокопропорфирия.

Эпидемиология и этиология

Возраст

30—50 лет; дети болеют крайне редко. Мужчины старше 60 лет, получающие эстрогены (при раке предстательной железы). Женщины 18—30 лет, принимающие перораль-ные контрацептивы.

Пол

Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Наследственность

У большинства больных наблюдается спорадическая форма заболевания. Она может быть обусловлена приемом алкоголя, лекарственными средствами или химическими веществами (например, гексахлорбензо-лом). Остальные страдают семейной формой поздней кожной порфирии (некоторые исследователи считают ее разновидностью вариегатной порфирии, но это еще требуется доказать).

Провоцирующие факторы

Этанол, эстрогены, гексахлорбензол (фунгицид), хлорированные фенолы, препараты железа, тетрахлордибензо-«-диоксин. Приступ заболевания могут спровоцировать высокие дозы хлорохина.

Факторы риска

Сахарный диабет (находят у 25% больных порфирией), гепатит С, ВИЧ-инфекция.

Анамнез

Течение

Начало всегда постепенное. Пузыри на кистях и стопах, спровоцированные солнечным светом, зачастую появляются одновременно с загаром.

Жалобы

Нежная, ранимая кожа: после незначительных травм остаются болезненные эрозии.

Сопутствующие заболевания

При эритропоэтической протопорфирии и поздней кожной порфирии бывает поражена печень. При вариегатной порфирии — вегетативная нейропатия и приступы острой боли в животе.

Физикальное исследование

Кожа

Элементы сыпи

•  Пузыри: напряженные, на фоне внешне нормальной кожи (рис. 11-14).

•  Эрозии: образуются на месте везикул и пузырей, заживают медленно, с образованием розовых атрофических рубцов.

•  Милиум: диаметром 1—5 мм (рис. 11-14).

•  Гипертрихоз лица (бывает основной жалобой).

•  Склеродермоподобное уплотнение кожи: восковидные, желтовато-белые очаги.

•  Лиловый или фиолетовый оттенок кожи лица (рис. 11-15), особенно выражен вокруг глаз.

•  Диффузная меланиновая гиперпигментация открытых участков тела (нечасто).

Локализация. Представлена на схеме VI.

•  Везикулы, пузыри, эрозии: тыльная поверхность кистей и стоп (пальцы), нос.

•  Склеродермоподобное уплотнение кожи (ограниченные очаги или диффузное поражение): открытые участки лица, шеи и туловища. Кожа, закрытая бюстгальтером, не страдает.

•  Гипертрихоз: темно-коричневые или черные волосы на висках и щеках, в тяжелых случаях — на туловище и конечностях.

Рисунок 11-14. Поздняя кожная порфирия. Пузыри, эрозии, корки, милиум и атрофи-ческие рубцы на тыльной поверхности кисти

Таблица 11 -А. Классификация порфирий

     Диагноз

  Клиническая картина, оранжево-красное свечение мочи под лампой Вуда, повышенный уровень порфиринов в    моче.

 

Дифференциальный диагноз

Пузыри на кистях и стопах Псевдопорфирия (рис. 11-16) — синдром, проявляющийся пузырями и эрозиями, внешне неотличимый от поздней кожной порфирий. Причины: лекарственные средства (напроксен, ибупрофен, тетрациклины, на-лидиксовая кислота, дапсон, амиодарон, бу-метанид, циклоспорин, этретинат, фуросе-мид, хлорталидон, гидрохлортиазид, пири-доксин); гемодиализ; посещение солярия или фотария; заболевание — печеночнокле-точный рак, системная красная волчанка, саркоидоз, синдром Шегрена, гепатит С. Дисгидротическая экзема (поражение ладоней и подошв, но не тыльной поверхности кистей). Приобретенный буллезный эпидер-молиз (сходная клиническая картина: ранимая кожа, легко образуются синяки, а под действием солнца — пузыри; отчасти похожая гистологическая картина: субэпидер-мальные пузыри с минимальной воспалительной реакцией в дерме). Вариегатная пор-фирия (см. с. 268). Классификация порфирий представлена в табл. 11-А.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Световая микроскопия. Локализация изменений — эпидермис и сосочковый слой дермы. Субэпидермальные пузыри с неровным, фестончатым дном. Утолщение стенки сосудов, обнаруживаемое с помощью ШИК-реакции. Бедный клетками воспалительный инфильтрат.

Иммунофлюоресцентное окрашивание. Отложения IgG и других иммуноглобулинов на границе эпидермиса и дермы и вокруг сосудов (в биоптатах, полученных с открытых участков тела). Утолщение стенки сосудов обусловлено расслоением базальной мембраны и отложениями иммуноглобулинов и фибрина.

Рисунок 11-15. Поздняя кожная порфирия. Лиловая окраска щек и периорбитальной области, гиперпигментация и гипертрихоз. На кистях видны пузыри, корки и рубцы

Рисунок 11-16. Псевдопорфирия. Напряженный пузырь на внешне здоровой коже как две капли воды похож на проявления поздней кожной порфирии. У больного — хроническая почечная недостаточность, он уже давно находится на гемодиализе

Анализы крови, кала и мочи

Биохимический анализ крови. Повышение концентрации железа в плазме (на 33—50%); повышение содержания железа в купферов-ских клетках и гепатоцитах. Гипергликемия — при сопутствующем сахарном диабете (то есть у 25% больных). Содержание порфиринов. См.такжетабл. 11-Б.

•  Увеличение концентрации уропорфири-на (на 60% представлен уропорфирином I) в моче и плазме.

•  Увеличение концентрации изокопропор-фирина III и 7-карбоксипорфирина в кале.

•  Уровни 8-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче не изменены.

•  Оранжево-красное свечение мочи под лампой Вуда. Для усиления свечения в мочу добавляют несколько капель 10% соляной кислоты.

•  Определение порфиринов в кале позволяет отличить позднюю кожную порфи-рию от вариегатной порфирии, для которой характерно резкое увеличение концентрации протопорфирина.

Биопсия печени

Определяется свечение порфирина. Жировая дистрофия печени.

Патогенез

Н едостаточность уропорфириногендекар-боксилазы, которая катализирует превращение четырех ацетатных групп уропорфи- риногена в метальные. Недостаточность этого фермента характерна как для семейной, так и для спорадической формы поздней кожной порфирии.

Лечение

•  Следует отказаться от употребления спиртных напитков и устранить остальные провоцирующие факторы (например, эстрогены, хлорированные фенолы, тетрахлор-дибензо-и-диоксин). В ряде случаев полное воздержание от алкоголя приводит к клинической и биохимической ремиссии и снижению содержания железа в печени.

•  Кровопускания объемом 500 мл с интервалами в 1—2 нед, пока уровень гемоглобина не снизится до 10 г%. Клиническая и биохимическая ремиссия наступает через 5—12 мес. Рецидивы в течение года возникают лишь у 5—10% больных.

•  Если кровопускания противопоказаны (при анемии), назначают хлорохин. Лечение должен проводить опытный специалист, поскольку высокие дозы хлорохина способны вызвать обострение болезни и даже привести к печеночной недостаточности. Хлорохин позволяет добиться длительной ремиссии, а у некоторых больных — устранения метаболических нарушений и излечения.

•  Самый эффективный способ лечения: 3— 4 кровопускания с последующим назначением хлорохина в низких дозах.

Таблица 11 -Б. Дифференциальная диагностика печеночных порфирии

Вариегатная порфирия

Вариегатная порфирия — тяжелое заболевание, которое наследуется аутосомно-доминант-но и обусловлено нарушением биосинтеза тема. Наблюдаются такие же высыпания, как при поздней кожной порфирии (везикулы, пузыри, милиум, рубцы), и такие же приступы, как при острой перемежающейся порфирии — острая боль в животе, неврологические и психические расстройства. Характерный признак — высокий уровень протопорфирина в кале. Синонимы: porphyria variegata, смешанная порфирия, копропротопорфирия.

Эпидемиология

Раса

Заболеванию подвержены все расы. Особенно часто (0,3%) болеет белое население ЮАР, значительную часть которого составляют потомки голландцев, переселившихся в Африку в 1680 году. Растет заболеваемость в Европе (в частности, в Финляндии) и в США.

Возраст 10—40 лет.

Наследственность

Тип наследования — аутосомно-доминант-ный.

Провоцирующие факторы

См. табл. П-В.

Анамнез

Сезонность

Высыпания появляются летом под действием солнечного света, но зачастую сохраняются всю зиму.

Жалобы

Нежная, легко травмируемая кожа; болезненные эрозии.

Общее состояние

Приступы острой боли в животе, запоры, тошнота и рвота, мышечная слабость, эпилептические припадки, спутанность сознания, кома, депрессия, другие психические расстройства; изредка — поражение черепных нервов, бульбарный паралич, потеря чувствительности, парестезии.

Лекарственные средства

См. табл. П-В.

Физикальное исследование

Кожа Элементы сыпи

•  Везикулы, чаще — пузыри (рис. 11-17).

•  Эрозии, милиум.

•  Склероз (склеродермоподобное уплотнение кожи).

•  Рубцы (розовые, атрофические).

Цвет. Лиловый оттенок кожи вокруг глаз.

Диффузная меланиновая гиперпигментация открытых участков тела.

Расположение. Беспорядочно расположенные обособленные элементы.

Локализация. Тыльная поверхность кистей, пальцев рук, открытые участки на тыльной поверхности стоп.

Волосы

Гипертрихоз (особенно в солнечных странах).

Другие органы

Неврологическая симптоматика, в основном поражение периферической нервной системы.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Локализация изменений — граница между дермой и эпидермисом и дерма. Субэпи-дермальные пузыри с неровным, фестончатым дном. ШИК-позитивные, устойчивые к амилазе отложения в стенке сосудов и вокруг сосудов верхнего слоя дермы.

Анализы крови, кала, мочи Содержание порфиринов. См. табл. 11-Б.

•  Плазма. При спектрофлюориметрии выраженное свечение с длиной волны 626 нм.

•  Моча. Повышение содержания порфоби-линогена во время приступов.

•  Кал. Высокое содержание протопорфирина.

Патогенез

Наследственная недостаточность протопор-фириногеноксидазы, из-за чего протопор-фириноген накапливается в печени, экскре-тируется с желчью и подвергается неферментативному превращению в протопорфи-рин. Протопорфирин в больших количествах содержится в кале. Нарушения обмена порфиринов усугубляются под действием лекарственных средств (препаратов, содержащих сульфонамидную группу; барбитуратов, фенитоина, эстрогенов, этанола и

Рисунок 11-17. Вариегатная порфирия. Большие напряженные пузыри на пальцах и других открытых участках стопы. Там, где кожу прикрывали от солнца ремешки сандалий, пузырей нет

Таблица 11 -В. Лекарственные средства, противопоказанные при вариегатной порфирии

Алкалоиды спорыньи

Антимикробные средства

Хлорамфеникол, гризеофульвин, новобиоцин, пиразинамид, сульфаниламиды Гормональные средства

Эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы Имипрамин Метилдофа Общие анестетики

Барбитураты, галотан Пентазоцин Пероральные сахаропонижающие средства, производные сульфанилмочевины

Хлорпропамид, толбутамид Противосудорожные средства

Гидантоины (фенитоин), карбамазепин, этосуксимид, месуксимид, фенсуксимид, примидон Теофиллин Транквилизаторы

Хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, флуразепам, мепробамат Фенилбутазон Этанол многих других — см. табл. П-В). В результате развивается приступ: острая боль в животе, спутанность сознания, эпилептические припадки.

Течение

Заболевание неизлечимо. Оно начинается после окончания полового созревания. Многие лекарственные средства провоцируют приступы болезни (боль в животе, неврологические и психические расстройства), но не высыпания. Исключение составляют эстрогены, которые вызывают внутрипеченоч-ный холестаз. При этом порфирины попадают из желчи в кровь, и их содержание в коже увеличивается.

Прогноз

Благоприятный, если устранены провоцирующие факторы (лекарственные средства, спиртные напитки, инфекции). Смертельные исходы редки, в основном — при общей анестезии: барбитураты и галотан индуцируют микросомальные ферменты печени и повышают потребность в синтезе гема.

Лечение

Заболевание неизлечимо. Бетакаротин иногда улучшает состояние кожи, но не влияет на обмен порфиринов и другие проявления болезни. Препарат назначают внутрь, подробнее — см. с. 272.

Эритропоэтическая протопорфирия

Это наследственное нарушение обмена порфиринов отличается от других порфирий тем, что порфирины и их предшественники не экскретируются с мочой. Кроме того, для эри-тропоэтической протопорфирии характерны фототоксические реакции, протекающие по типу солнечного ожога. Столь высокая чувствительность к солнечному свету не свойственна ни вариегатной, ни поздней кожной порфирий. Синоним: porphyria erythropoetica.

Эпидемиология и этиология

Возраст

Начинается в раннем детстве, изредка — в подростковом возрасте или позже.

Пол

Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Раса

Одинаково подвержены все расы.

Наследственность

Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Частота

Заболевание нельзя назвать редким. Много случаев описано в Нидерландах (1:100 000), Австрии, Великобритании, США.

Анамнез

Течение

Жжение и зуд появляются через несколько минут пребывания на солнце, эритема и отек — через 1—8 ч.

Сезонность

Зимой фототоксические реакции встречаются реже.

Жалобы

Солнечные ожоги после кратковременного пребывания на солнце, иногда — лишь жжение или покалывание. Ожог можно получить даже через оконное стекло. Невозможность выходить из дома становится для ребенка причиной тяжелых переживаний.

Общее состояние

Часто бывает желчная колика, в том числе у детей.

Физикальное исследование

Кожа

Фототоксическая реакция. Ярко-красная эритема, затем отек (особенно выражен на кистях), крапивница (реже), геморрагическая сыпь (особенно на носу, рис. 11 -18, и завитках ушных раковин). Редко — везикулы и пузыри. Высыпания появляются через 1— 8 ч, держатся несколько часов или суток и исчезают, не оставляя рубцов. Изменения кожи при регулярном воздействии солнечного света. Атрофические, часто линейные рубцы, обычно на носу и тыльной поверхности кистей («старческая кисть»). На лице — морщины (особенно на носу, щеках, вокруг губ), утолщенная и блестящая кожа (рис. 11-19). На носу и губах — корки и эрозии. Склеродермоподобное уплотнение кожи, гипертрихоз и гиперпигментация нехарактерны.

Другие органы

•  Гемолитическая анемия и гиперспленизм (редко).

•  Желчнокаменная болезнь (у 12%), в том числе у детей. В камнях содержится много протопорфирина.

•  Поражение печени из-за отложения протопорфирина в гепатоцитах, однако цирроз печени развивается редко.

Дополнительные исследования

Содержание порфиринов Повышено содержание протопорфирина в эритроцитах, плазме и кале. В моче протопорфирина нет, единственное исключение — больные с циррозом печени. В костном мозге, печени и фибробластах кожи снижена активность феррохелатазы.

Биохимические показатели функции печени

Исследование показано всем больным.

Биопсия печени

Фиброз портальных и перипортальных полей, отложение коричневого пигмента и двоякопреломляющих гранул в гепатоцитах и купферовских клетках. При электронной микроскопии обнаруживают игольчатые кристаллы. Описано около 20 больных с циррозом печени и портальной гипертен-зией.

Флюоресцентная микроскопия мазка крови

При использовании лампы, излучающей свет с длиной волны 400 нм (лампа накаливания с парами йода или ртутная), определяется кратковременное свечение эритроцитов.

Патоморфология кожи В верхних слоях дермы идет накопление аморфных эозинофильных гиалиноподоб-ных масс в сосудах и вокруг них, утолщение стенок и сужение просветов сосудов. Сосуды сосочкового слоя дермы выглядят как широкие эозинофильные гомогенные тяжи.

Рентгенография

Позволяет выявить камни желчного пузыря и желчных протоков.

Патогенез

Из-за недостаточности феррохелатазы нарушено превращение протопорфирина в гем. В результате в организме накапливается про-топорфирин, который обладает выраженным фотосенсибилизирующим действием.

Диагноз

При эритропоэтической протопорфирии фотосенсибилизация проявляется не сыпью, а тяжелым солнечным ожогом. Ни при каком другом фотодерматозе симптоматика не развивается так быстро — в считанные минуты после облучения. Ожог можно по- лучить даже через оконное стекло. Для подтверждения диагноза определяют порфири-ны в моче, кале и эритроцитах. При эритропоэтической протопорфирии резко повышено содержание протопорфирина в эритроцитах и кале (в кале — почти всегда). Содержание порфиринов в моче не увеличено.

Течение и прогноз

Заболевание неизлечимо. У пожилых фотосенсибилизация становится менее выраженной. С годами возможно развитие цирроза печени, однако смертельные исходы из-за печеночной недостаточности редки.

Лечение

Устранить метаболические нарушения невозможно, однако можно существенно снизить чувствительность кожи к солнцу. Назначают внутрь бетакаротин, 180 мг/сут в несколько приемов. Терапевтический уровень каротиноидов достигается через 1 — 2 мес. Препарат помогает многим больным, но не устраняет фотосенсибилизацию полностью. Больные могут в 8—10 раз дольше находиться на солнце, некоторые из них впервые в жизни познают прелести спортивных игр. Правда, при слишком долгом пребывании на солнце они все равно получают солнечные ожоги. Длительное лечение бетакаротином безопасно. Дополнительный защитный эффект дает загар, достигнутый с помощью PUVA-терапии.

Рисунок 11-18. Эритропоэтическая протопор-фирия. Кожа носа утолщена и отечна, видна геморрагическая сыпь (петехии), а на щеке и виске — мелкие атрофические рубцы и телеангиэк-тазии

Рисунок 11-19. Эритропоэтическая протопорфирия. На носу — эритема, отек, эрозии и корки. Такие же, но менее выраженные изменения — на подбородке. Глубокие морщины и восковидное утолщение верхней губы и кожи щек преждевременно состарили больную, которой всего 15 лет