Лекарственные дисхромии

Лекарственные средства довольно часто вызывают изменение окраски кожи, то есть дис-хромию. Причиной служит отложение в коже эндогенных или экзогенных пигментов. Основное последствие — косметический дефект.

Этиология

Дисхромию кожи и слизистых вызывают следующие препараты.

•  Антиаритмические средства: амиодарон.

•  Противомалярийные средства: хлорохин, мепакрин, хинин.

•  Антимикробные средства: миноциклин, клофазимин, зидовудин.

•  Противосудорожные средства: гидантои-ны (фенитоин).

•  Цитостатики: блеомицин, циклофосфа-мид, доксорубицин, даунорубицин, бу-сульфан, фторурацил, дактиномицин.

•  Тяжелые металлы: серебро, золото, ртуть.

•  Гормональные  средства:  пероральные контрацептивы (эстроген/прогестаген), кортикотропин.

•  Психотропные средства: хлорпромазин.

Патогенез

•  Отложение меланина: кортикотропин, фенитоин, пероральные контрацептивы (эстроген/прогестаген) .

•  Отложение гемосидерина: миноциклин.

•  Отложение экзогенных пигментов: миноциклин (откладывается метаболит препарата).

 

РЕАКЦИИ НА ОТДЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Частота. После 4 мес лечения амиодароном, если его суммарная доза превышает 40 г, у 75% больных повышается чувствительность к солнечному свету. После 20 мес лечения амиодароном, если его суммарная доза превышает 160 г, у 8% больных возникает дис-хромия. Чаще болеют люди со светочувствительностью кожи I и II типов. Пигмент. Пигмент, подобный липофусцину, накапливается в гистиоцитах дермы и в эн-дотелиальных клетках. Механизм. Фотосенсибилизация. Цвет кожи. Сначала — темно-красный, затем — серо-синий (рис. 22-11); поражены открытые участки (лицо, руки). Изредка — эритема, как при фототоксических реакциях. Другие побочные эффекты. Пневмосклероз, пневмонит, гепатотоксическое действие, нарушение функции щитовидной железы, ней-ропатия, миопатия.

Течение. Фотосенсибилизация исчезает лишь через 12—24 мес после отмены амиодарона, что обусловлено крайне медленным вымыванием препарата из лизосомальных мембран. Описан случай исчезновения дисхромии через 33 мес после отмены амиодарона.

Миноциклин

Начало. Дисхромия возникает после того, как суммарная доза препарата превысит 50 г (иногда — при меньшей дозе). Пигмент. Коричневый пигмент, содержащий железо (но не меланин), накапливается в гистиоцитах дермы.

Цвет кожи. Серо-синий, серый (рис. 22-12). Гиперпигментация точечная или сплошная. Локализация. Разгибательная поверхность ног, лодыжки, тыльная поверхность стоп; лицо, особенно вокруг глаз; рубцы после травм (ушибов, ссадин) и воспалительных процессов (например, угрей); твердое небо, зубы; ногти.

Другие побочные эффекты. Отложение пигмента во внутренних органах — в костях, хрящах, щитовидной железе. Течение. Дисхромия постепенно исчезает в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Клофазимин

Цвет кожи. От розового до черного, обычно красновато-коричневый. Локализация. Открытые участки тела; конъюнктивы. Характерна красная окраска пота, мочи, кала. Подкожная жировая клетчатка оранжевого цвета.

Зидовудин

Цвет кожи. Коричневый. Локализация. Губы, слизистая рта — коричневые пятна; ногти — продольные коричневые полосы.

Противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин, мепакрин)

Частота. Заболевает 25% принимающих противомалярийные средства дольше 4 мес.

Рисунок 22-11. Дисхромия при лечении амиодароном. Кожа лица и других открытых участков тела окрашена в серый цвет из-за отложения пигмента, подобного липофусцину, в эндотелиальных клетках и гистиоцитах дермы. Дисхромия обратима, но до полного выздоровления может пройти целый год

Цвет кожи. Коричневый, серо-коричневый, темно-синий — из-за отложения меланина, гемосидерина и комплексов, содержащих мепакрин. Мепакрин: желтый, желто-зеленый.

Локализация. Голени, лицо, задняя поверхность шеи, твердое небо (гиперпигментация простирается до мягкого неба, видна отчетливая граница); ногтевые ложа; иногда — роговица, сетчатка. Мепакрин: кожа и склеры (картина напоминает желтуху); желто-зеленое свечение ногтевого ложа при осмотре под лампой Вуда. Течение. Дисхромия исчезает через несколько месяцев после отмены препарата. Мепакрин: дисхромия нередко исчезает даже на фоне приема препарата (спустя 2—6 мес).

Фенитоин

Частота. Заболевание возникает после 1 года лечения (суммарная доза препарата должна быть достаточно высокой). Цвет кожи. Отдельные коричневые пятна на открытых участках тела (картина напоминает хлоазму).

Пигмент. Меланин. Блеомицин

Механизм. Неизвестен. Цвет кожи. Желто-коричневый, коричневый, черный.

Локализация. Чаще всего — спина, локти, кожа над мелкими суставами; ногти. К накоплению меланина в эпидермисе приводит даже легкая воспалительная реакция (например, на месте расчесов появляются параллельные гиперпигментированные полосы, напоминающие шрамы от ударов хлыстом).

Циклофосфамид

Цвет кожи. Коричневый. Отдельные пятна или сплошная гиперпигментация. Локализация. Локти; ладони (прокрашены ладонные складки — как при первичной над-почечниковой недостаточности).

Бусульфан

Частота. Заболевает 5% принимающих препарат. Цвет кожи. Цвет загара — такой же, как при первичной надпочечниковой недостаточности.

Локализация. Лицо, подмышечные впадины, грудь, живот, слизистая рта.

Кортикотропин

Цвет кожи. Цвет загара — такой же, как при первичной надпочечниковой недостаточности. Гиперпигментация слизистой рта. Механизм. Первые 13 аминокислот АКТГ идентичны сс-меланоцитостимулирующе-му гормону.

Пероральные контрацептивы

Дисхромию кожи, вызываемую перораль-ными контрацептивами, называют хлоазмой. Механизм. Хлоазму вызывают эстрогены (эндогенные или экзогенные) в сочетании с прогестероном. Она возникает при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Кожа становится еще более темной под действием солнечного света. Цвет кожи. Желто-коричневый, коричневый. Локализация. Лицо, особенно лоб, щеки, вокруг рта; реже — белая линия живота, соски, околососковые кружки, вульва. Течение. Хлоазма нередко сохраняется после отмены препарата (см. с. 308).

Хлорпромазин и другие фенотиазины

Частота. Дисхромия возникает при длительном лечении (более 6 мес) высокими дозами (выше 500 мг/сут). Механизм. Фототоксическая реакция. Цвет кожи. Серый, серо-синий, коричневатый.

Локализация. Открытые участки тела (подбородок, щеки).

Течение. После отмены препарата дисхромия постепенно исчезает.

Серебро

Дисхромию кожи, вызываемую препаратами серебра, называют аргирозом.

Источник. Капли в нос с нитратом серебра; мазь с сульфадиазином серебра. Пигмент. Сульфид серебра (нитрат серебра на свету превращается в сульфид, как на фотопленке). Цвет кожи. Серо-синий. Локализация. В первую очередь — открытые участки тела: лицо, тыльная поверхность кистей, ногти (см. рис. 18-4), конъюнктивы. Иногда поражена вся кожа.

Золото

Дисхромию кожи, вызываемую препаратами золота, называют хризиазом. Источник. Препараты золота для лечения ревматоидного артрита.

Частота. Хризиаз возникает у 5—25% больных; при лечении высокими дозами — быстро, при лечении низкими дозами — спустя несколько месяцев. Цвет кожи. От серо-синего до фиолетового. Локализация. Открытые участки тела; склеры.

Течение. Дисхромия сохраняется долгое время после отмены препарата.

Железо

Источник. В/м инъекции препаратов железа, частые переливания крови. Цвет кожи. Коричневый или серо-синий. Локализация. Поражение всей кожи; локальная гиперпигментация в местах в/м инъекций.

Каротин

Дисхромию кожи, вызываемую каротином, называют каротинодермией (или аурантиа-зом).

Источник. Овощи, содержащие в большом количестве (З-каротин; таблетки бетакаро-тина.

Цвет кожи. Желто-оранжевый. Локализация. Дисхромия наиболее выражена на ладонях и подошвах.

Рисунок 22-12. Дисхромия при лечении миноциклином. Серо-синяя точечная пигментация на голенях и тыльной поверхности стоп. Окраска обусловлена отложением коричневого железосодержащего пигмента

Варфариновый некроз

Это одно из самых редких осложнений антикоагулянтной терапии. Возникает, как правило, на третьи—пятые сутки после начала приема варфарина. Некротизированный участок фиолетового цвета отчетливо выделяется на фоне здоровой кожи.

Эпидемиология и этиология

Частота

У 1 из 10 000 больных, принимающих вар-фарин.

Возраст

Средний и пожилой.

Пол

Женщины, особенно страдающие ожирением, болеют намного чаще мужчин.

Этиология

Непрямые антикоагулянты: варфарин и другие производные кумарина, производные индандиона.

Факторы риска

Высокая начальная доза, ожирение, женский пол. Наиболее высок риск при наследственном дефиците протеина С (противо-свертывающего фактора), а также при дефиците протеина S и антитромбина III.

Анамнез

Латентный период

3—5 сут после начала лечения варфарином.

Жалобы

Обусловлены показаниями к назначению варфарина: тромбозом вен, мерцательной аритмией, тромбоэмболией легочной артерии.

Физикальное исследование

Кожа

Элементы сыпи. Петехии, экхимозы, геморрагический инфаркт, обширный некроз. Ранние стадии: большая плотная бляшка. Поздние стадии: бляшка быстро превращается в четко очерченный участок некроза фиолетового или черного цвета (рис. 22-13). На пораженной коже иногда возникают пузыри с геморрагическим содержимым и обширные эрозии. Если не проведена хирургическая обработка и трансплантация кожи, образуется глубокая язва и струп. Цвет. Ранние стадии: красный. Поздние стадии: лиловый, фиолетовый, иссиня-черный. Пальпация. Пораженные участки уплотнены и болезненны.

Форма. Обычно напоминает географическую карту.

Расположение. Один, реже — два элемента (например, на обеих молочных железах). Локализация. Участки с развитой подкожной клетчаткой: молочные железы, ягодицы, живот, бедра, икры. На кистях и стопах не бывает.

Другие органы

Симптомы заболевания, по поводу которого назначен варфарин. Ожирение.

Дифференциальный диагноз

Некроз кожи

Гепариновый некроз, ДВС-синдром (молниеносная пурпура), гематомы и экхимозы при передозировке антикоагулянтов, гнилостные инфекции мягких тканей, васку-лит, некроз кожи после инфузии вазопрес-сина (очень редко), укус паука бурого отшельника.

Гепариновый некроз. Некроз кожи, развивающийся при лечении гепарином, обусловлен образованием белых тромбов в артериях и венах (гепариновой тромбоцитопени-ей). Страдают обычно дистальные отделы конечностей (рис. 22-14) и внутренние органы. Лабораторные данные: уровни фибриногена и продуктов деградации фибрина обычно в норме, часто — тромбоцитопения.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи

Некроз эпидермиса, тромбоз и окклюзия большинства сосудов, слабо выраженная воспалительная реакция.

Коагулограмма

Обычно существенных изменений нет. Некроз кожи может быть обусловлен наследственным или приобретенным дефицитом протеина С.

Диагноз

Достаточно клинической картины.

Патогенез

Идиосинкразическая реакция. При наследственном дефиците протеина С варфарин снижает уровень этого противосвертываю-

Рисунок 22-13. Варфариновый некроз. Кожа обеих молочных желез некротизирована и имеет темно-фиолетовый цвет. Вокруг — эритема. Инфаркт кожи произошел на пятые сутки приема варфарина щего фактора быстрее и в большей степени, чем уровень витамин-К-зависимых факторов свертывания. Это приводит к временной гиперкоагуляции и образованию тромбов.

Течение и прогноз

Возможно самостоятельное заживление очага посредством образования грануляционной ткани, но в тяжелых случаях необходимо хирургическое вмешательство. У ослабленных пожилых больных обширный некроз кожи может угрожать жизни. При повторном назначении варфарина развивается аналогичная реакция.

Лечение и профилактика

Ранние стадии

Ранняя диагностика имеет решающее значение.

•  Отменяют варфарин.

•  Назначают препараты витамина К.

•  Если необходимо продолжение антикоа-гулянтной терапии, переходят на гепарин.

•  При дефиците протеина С вводят концентрат протеина С, очищенный путем иммуноаффинной хроматографии с применением моноклональных антител.

Поздние стадии

•  Принципы лечения — как при ожоге III степени.

•  Некрэктомия.

•  Трансплантация кожи.

Профилактика

Больному нужно объяснить, что варфарин и другие непрямые антикоагулянты ему противопоказаны: повторный прием варфарина вызовет такой же побочный эффект. Рекомендуют всегда иметь при себе список противопоказанных лекарственных средств (карточка в бумажнике или опознавательный браслет).

Рисунок 22-14. Гепариновый некроз. Геморрагический инфаркт кожи в месте инъекции гепарина. Границы очага поражения неправильные, но выражены очень четко