Лекарственная токсидермия

Введение

Лекарственные токсидермии наблюдаются у 2—3% госпитализированных больных и составляют 19% всех осложнений медикаментозного лечения. Лекарственные токсидермии нередки и в амбулаторной практике; для многих широко распространенных препаратов частота возникновения токсидермии превышает 1 %. Побочное действие лекарственных средств чаще всего проявляется сыпью или легким зудом, которые исчезают вскоре после отмены препарата. Однако встречаются и тяжелые, угрожающие жизни осложнения. Предсказать их наступление, как правило, невозможно. Токсидермии возникают как при системном, так и при местном использовании препаратов, способны имитировать практически все кожные болезни и в большей части случаев обусловлены иммунными механизмами. При внезапном появлении симметричных высыпаний в первую очередь надо заподозрить лекарственную токсидермию.

Классификация и механизмы развития

Иммунные

Аллергические реакции немедленного типа (тип I). Опосредуются IgE. Антиген — лекарственное средство (пенициллины). Взаимодействие препарата с IgE приводит к выбросу гистами-на, простагландинов и других веществ из тучных клеток. Проявления: крапивница, отек Квинке, отек внутренних органов, снижение АД (анафилактический шок). Эти реакции чаще возникают при в/в введении препаратов.

Цитотоксические аллергические реакции (тип II). Лекарственное средство — антиген — фиксировано на клеточной мембране. Существует несколько механизмов повреждения клеток. Первый — комплементопосредо-ванная цитотоксичность. Связывание препарата (пенициллины; цефалоспорины; препараты, содержащие сульфонамидную группу; рифампицин) с цитотоксическим антителом приводит к активации комплемента и лизису тромбоцитов и лейкоцитов. Второй механизм — антителозависимая клеточная цитотоксичность либо активация фагоцитоза. Иммунные комплексы из препарата (хинин; хинидин; салициламид; изониа- зид; хлорпромазин; препараты, содержащие сульфонамидную группу) и антитела активируют лизис клеток или их фагоцитоз. (К препаратам, содержащим сульфонамидную группу, относятся: сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, тиазидные диуретики, фуросемид и ингибиторы кар-боангидразы.)

Иммунокомплексные аллергические реакции (тип III). Лекарственное средство — антиген — в кровотоке образует иммунные комплексы с антителами. Антитела — обычно IgG, реже IgM. Иммунные комплексы откладываются в стенках мелких сосудов, активируют комплемент и миграцию нейтрофилов. Таков патогенез сывороточной болезни. Латентный период реакции — 5—7 сут. Проявления: вас-кулит, крапивница, артрит, нефрит, альвео-лит, гемолитическая анемия, тромбоцито-пения, агранулоцитоз. Аллергические реакции замедленного типа (тип IV). Опосредуются Т-лимфоцитами. Антиген — лекарственное средство. Сенсибилизированные лимфоциты после связывания с антигеном высвобождают цитокины, запускающие воспалительную реакцию. По этому механизму развивается лекарственная сыпь.

Неиммунные

Неиммунные механизмы лекарственных токсидермий.

•  Наследственная  недостаточность  ферментов (идиосинкразия в узком смысле слова).

•  Кумуляция (например, меланоз при лечении препаратами золота или амиодаро-ном).

•  Местное раздражающее действие препарата.

•  Индивидуальная непереносимость препарата (идиосинкразия в широком смысле слова).

•  Комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения (фототоксические реакции).

•  Другие, пока неизвестные, механизмы. Комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения кроме неиммунных фототоксических реакций вызывает иммунные фотоаллергические реакции (см. с. 254).

Принципы диагностики

•  Исключают все другие причины сыпи, в частности инфекционные. Сделать это не всегда просто: сыпь при вирусной инфекции бывает неотличима от сыпи, вызванной каким-либо препаратом, назначенным для лечения этой инфекции.

•  Оценивают время, которое прошло от начала лечения препаратом до появления симптомов.

•  Оценивают состояние после отмены препарата (есть ли улучшение).

•  Выясняют, отмечались ли ранее подобные реакции на данный препарат.

•  Оценивают состояние при повторном назначении препарата.

Диагноз

Диагноз обычно ставят на основании кли- нической картины. Тип аллергической реакции (но не вызвавший ее препарат) можно установить с помощью биопсии пораженной кожи. Кожные пробы и радиоал-лергосорбентный тест позволяют выявить аллерген, вызвавший аллергическую реакцию немедленного типа. Чаще всего такие реакции вызывают пенициллины.

Признаки угрожающих жизни лекарственных токсидермий

Клиническая картина Кожа и слизистые

•  Сливная эритема.

•  Отек лица или его центральной части.

•  Боль.

•  Пальпируемая пурпура.

•  Некроз кожи.

•  Пузыри, отслойка эпидермиса.

•  Симптом Никольского (отслойка эпидермиса при легком надавливании на кожу).

•  Эрозии слизистых.

•  Крапивница.

•  Отек языка. Общее состояние

•  Высокая лихорадка (температура > 40°С).

•  Увеличенные лимфоузлы.

•  Артралгия, артрит.

•  Одышка, свистящее дыхание.

•  Артериальная гипотония.

Анализ крови

Общий. Эозинофилия (> 1000 мюг¹). Лим-фоцитоз, атипичные лимфоциты. Биохимический. Изменение биохимических показателей функции печени.

Roujeau J.C., Stern R.S. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N. Engl. J. Med., 1994, 331:1272.

Лекарственная сыпь

Лекарственная сыпь — результат аллергической реакции на препарат, введенный парентерально или принятый внутрь. Характерны пятнисто-папулезные высыпания, напоминающие коревую сыпь; общее состояние меняется незначительно.

Синонимы: eraptio medicamentosa, кореподобная лекарственная сыпь, пятнисто-папулезная лекарственная сыпь, токсическая экзантема.

Эпидемиология и этиология

Частота

Самый частый вид лекарственной токси-дермии.

Возраст

У детей встречается реже.

Этиология

Риск возникновения сыпи считают высоким (3—5%) при лечении пенициллинами, карбамазепином, аллопуринолом, препаратами золота (10—20%), средним — при лечении сульфаниламидами, пероральными сахаропонижающими средствами (производными сульфанилмочевины), диуретиками (тиазидными, фуросемидом, ингибиторами карбоангидразы), НПВС, гидантоинами (фе-нитоином), изониазидом, хлорамфениколом, эритромицином, стрептомицином, низким (1% и менее) — при лечении барбитуратами, бензодиазепинами, фенотиазинами, тет-рациклинами.

Анамнез

Инфекционный мононуклеоз и цитомегаловирусная инфекция

Почти у всех больных инфекционным мо-нонуклеозом (возбудитель — вирус Эпштей-на—Барр) и цитомегаловирусной инфекцией при назначении ампициллина и амокси-циллина возникает лекарственная сыпь.

ВИЧ-инфекция

У 50—60% ВИЧ-инфицированных при лечении препаратами, содержащими сульфо-намидную группу (например, тримето-прим/сульфаметоксазол), возникает сыпь.

Лекарственные средства

Ампициллин и амоксициллин чаще оказывают побочное действие на фоне лечения аллопуринолом.

Сенсибилизация

Если у больного какой-либо препарат раньше вызывал сыпь, то при повторном назначении этого препарата скорее всего она возникнет снова. Примерно у 10% больных с аллергией к пенициллинам цефалоспорины вызывают сыпь, обусловленную перекрестной сенсибилизацией. У 20% больных, сенсибилизированных к какому-либо препарату, содержащему сульфонамидную группу, возникает перекрестная сенсибилизация к другим таким препаратам.

Начало

•  Ранняя реакция: у сенсибилизированных больных сыпь возникает через 2—3 сут после начала лечения.

•  Поздняя реакция: у несенсибилизирован-ных больных сыпь чаще всего возникает на 9-е сутки. Она может появиться как во время лечения, так и после его окончания (в любое время с 1 -х по 21 -е сутки от начала лечения). Реакция на пенициллин иногда наблюдается через 2 нед и более после его отмены.

Жалобы

Зуд, возможна лихорадка.

Физикальное исследование

Основные физиологические показатели

Может быть повышена температура тела.

Кожа

Элементы сыпи. Пятна или папулы диаметром от нескольких миллиметров до 1 см (рис. 22-1). Иногда геморрагическая сыпь на голенях и стопах, а при сопутствующей тромбоцитопении — пальпируемая пурпура (как при геморрагическом васкулите). Возможно развитие эксфолиативной эрит-родермии, особенно если препарат не отменен. Исчезая, сыпь оставляет после себя шелушение. Иногда — полиморфная экссуда-тивная эритема.

Цвет. Ярко-красный. По мере разрешения — коричневатый или лиловый оттенок. Расположение. Пятна и папулы часто сливаются. Высыпания симметричные (рис. 22-1). Локализация. Почти всегда — туловище и конечности (рис. 22-1), иногда — ладони и подошвы. В кожных складках (подмышечные впадины, паховая область, под молочными железами) элементы сыпи сливают-

Рисунок 22-1. Лекарственная сыпь при лечении ампициллином. Симметричная ярко-красная пятнисто-папулезная сыпь покрывает все тело. На спине и конечностях элементы сыпи сливаются ся. На стриях, как правило, сыпь особенно яркая. Лицо, соски, околососковые кружки и послеоперационные рубцы обычно не поражены. У детей возможно изолированное поражение лица и конечностей. При лечении ампициллином сыпь обычно возникает на локтях, коленях и туловище, а затем распространяется по всему телу.

Слизистые

Иногда — высыпания на слизистой щек.

Реакции на отдельные лекарственные средства

Ампициллин, амоксициллин. Сыпь возникает почти у всех больных инфекционным мо-нонуклеозом и цитомегаловирусной инфекцией (первичная инфекция, протекающая с мононуклеозоподобным синдромом). НПВС. Частота реакций: 1—3%. Локализация: туловище, места сдавления кожи. Возникновение: через 1—2 нед после начала лечения.

Барбитураты. Сыпь: пятнистая, пятнисто-папулезная, скарлатиноподобная. Локализация: лицо, туловище. Возникновение: через несколько суток после начала лечения. Возможна перекрестная сенсибилизация к другим барбитуратам. Нитрофурантоин. Общее состояние: лихорадка, эозинофилия, отек легких, боль в груди, одышка. Возникновение: через 2 нед после начала лечения, у сенсибилизированных больных — через несколько часов. Гидантоины (фенитоин). Сыпь: пятнистая сыпь или сливная эритема. Локализация: лицо, затем туловище и конечности (см. «Лекарственная болезнь», с. 592). Возникновение: через 2 нед после начала лечения. Общее состояние: лихорадка, эозинофилия, отек лица, увеличение лимфоузлов (гистологическая картина иногда напоминает лимфому). Изониазид. Сыпь: кореподобная, возможно развитие эксфолиативной эритродермии. Общее состояние: лихорадка, гепатит. Бензодиазепины. Частота реакций: очень низкая. Возникновение: через несколько суток после начала лечения. При повторном назначении сыпь появляется не всегда. Фенотиазины. Локализация: лицо, затем туловище (в основном спина) и конечности. Возникновение: через 1—3 нед после начала лечения. Характерен периорбитальный отек. При повторном назначении сыпь появляется не всегда. Как правило, имеется перекрестная сенсибилизация. Карбамазепин. Сыпь: распространенная эри- тема, возможна эритродермия. Локализация: сначала лицо, затем сыпь быстро распространяется на другие участки. Иногда — только открытые участки тела. Возникновение: через 2 нед после начала лечения. Характерен отек лица. Препараты, содержащие сульфонамидную группу. Частота реакций: среди ВИЧ-инфицированных — 50—60%. Сыпь: кореподобная; иногда возникает полиморфная экссудативная эритема.

Аллопуринол. Частота реакций: 5%. Сыпь: кореподобная. Локализация: сначала лицо, затем сыпь быстро распространяется на другие участки. Возникновение: через 2—3 нед после начала лечения. Характерны отек лица и системный васкулит (обычно с поражением почечных сосудов). Сыпь нередко исчезает еще до отмены препарата. Препараты золота. Частота реакций: 10—20% (чем выше доза, тем чаще возникает сыпь). Сыпь: распространенная эритема; впоследствии — эксфолиативная эритродермия; бул-лезная или геморрагическая сыпь; высыпания, напоминающие красный плоский лишай или розовый лишай.

Другие органы

Симптомы заболеваний, по поводу которых назначен препарат.

Дифференциальный диагноз

Сыпь

Вирусные инфекции, вторичный сифилис, атипичные формы розового лишая, аллергический контактный дерматит.

Дополнительные исследования

Общий анализ крови Возможна эозинофилия.

Патоморфология кожи

Периваскулярная лимфоцитарная и эози-нофильная инфильтрация.

Диагноз

Обычно достаточно анамнеза и клинической картины. При необходимости проводят биопсию кожи.

Патогенез

Точно не известен. Вероятно, в основе лежит аллергическая реакция замедленного типа. При инфекционном мононуклеозе и цитомегаловирусной инфекции, по-видимому, задействованы неиммунные механизмы.

Течение и прогноз

После отмены препарата сыпь постепенно исчезает, хотя в первые несколько суток возможно ухудшение. Иногда сыпь проходит сама еще до отмены препарата. При повторном назначении того же препарата сыпь почти всегда возникает вновь. Если сыпь возникла при лечении пенициллином, при повторном назначении препарата ее может не быть. После отмены ампициллина сыпь сохраняется 3—5 сут. Кореподобная сыпь может быть первым проявлением синдрома Лайелла, синдрома Стивенса—Джонсона, лекарственной болезни, сывороточной болезни.

Лечение и профилактика

Основная задача — выявить и отменить препарат, вызвавший сыпь. Повторно назначать такое лекарственное средство нельзя, несмотря на то, что сыпи при этом может и не быть.

Показания к отмене препарата

Крапивница (опасность анафилактического шока), отек лица, образование пузырей, поражение слизистых, изъязвления, распространенная геморрагическая сыпь, пальпи- руемая пурпура, лихорадка, увеличение лимфоузлов.

Симптоматическое лечение

Для утоления зуда назначают Н, -блокаторы внутрь.

Кортикостероиды

Сильнодействующие препараты для наружного применения. Ускоряют разрешение сыпи. Особенно эффективны, если из-за постоянного расчесывания токсидермия осложнилась диффузным нейродермитом. Препараты для приема внутрь и в/в введения. Обычно не нужны, если вызвавший сыпь препарат отменен. Назначают только в тяжелых случаях, когда сыпь держится, несмотря на отмену препарата. Если отменить или заменить вызвавший сыпь препарат невозможно, назначают кортикостероиды в/в или внутрь.

Профилактика

Больному нужно рассказать, что у него повышенная чувствительность к определенному препарату и, возможно, к другим препаратам той же группы. Больному рекомендуют всегда иметь при себе список противопоказанных лекарственных средств (карточка в бумажнике или опознавательный браслет).