Статьи
по дерматовенерологии








           СТАТЬИ       МИКОЗЫ       Разноцветный лишай             Добавить материал

КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ И ТЕРАПИЯ ФОЛЛИКУЛИТА, ОБУСЛОВЛЕННОГО MALASSEZIA SPP         [ просмотров: 5961 ]      

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
И ТЕРАПИЯ ФОЛЛИКУЛИТА, ОБУСЛОВЛЕННОГО MALASSEZIA SPP



Пиотровская И.В. Котрехова Л.П. 
НИИ медицинской микологии им.П.Н.Кашкина ГОУ
ДПО СПб МАПО; 
кафедра дерматовенерологии ГОУ
ДПО СПб МАПО; кафедра лабораторной микологии и
патомофрологии микозов, Санкт-Петербург, Россия


Фолликулит, обусловленный Malassezia (син. Malassezia folliculitis, Pityriasis versicolor), – поверхностный микоз кожи, проявляющийся зудом, фолликулярными папулопустулезными высыпаниями на верхней части туловища у людей молодого и среднего возраста.
Заболевание многократно описывали в научной литературе: впервые – Weary P.E. и соавторами [1]; Potter B.S., Burgoon C.F.Jr., Johnson W.C. подробно описали клиническую картину и гистологические изменения малассезия-фолликулита [2] и др.
Малассезия-фолликулит (МФ) вызывают липофильные дрожжи рода Malassezia –представители нормальной микобиоты кожи человека и теплокровных животных. Malassezia spp. могут стать причиной возникновения разноцветного лишая (синонимы: отрубевидный лишай, Pityriasis versicolor) или Malassezia-фолликулита у лиц, предрасположенных к этим заболеваниям, а также при иммунодефицитных состояниях, декомпенсации эндокринных заболеваний и т.д.
К эндогенным факторам, способствующим колонизации на коже этих липофильных дрожжеподобных грибов;
 • относят 
 • гипергидроз,
 • вегето-сосудистые нарушения,
 • эндокринные заболевания,
 • метаболический синдром,
 • иммунодефицитные состояния.

Экзогенными факторами, способствующими обсеменению кожи и развитию малассезия-ассоциированных заболеваний, являются;
 • климатические факторы, такие как высокая температура окружающей среды и повышенная влажность.

Поэтому МФ так же, как и отрубевидный лишай, наиболее широко распространен в странах с субтропическим и тропическим климатами [3, 4].
Для МФ характерно появление зудящих фолликулярных папулезно-пустулезных высыпаний.
Чаще всего высыпания расположены на коже верхней части туловища – груди и спине, плечах и шее, значительно реже – на коже лица, волосистой части головы.
Описаны редкие случаи локализации сыпи на ягодицах и бедрах [5].

Диагноз МФ ставят на основании клинических проявлений и обнаружения возбудителей – дрожжеподобных липофильных грибов Malassezia spp.

Малассезия-фолликулит дерматологи часто диагностируют несвоевременно. Связано это с тем, что это заболевание в Северо-Западном регионе встречается редко, а клинические проявления малассезия-фолликулита сходны с вульгарными угрями и фолликулитами бактериальной этиологии, и лабораторная диагностика имеет определенные особенности. Больной, как правило, успевает пройти курс антибактериальной терапии, прежде чем МФ будет заподозрен и, наконец, диагностирован. В связи с этим, в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина на дерматологическом и консультативнодиагностическом отделениях было проведено динамическое, проспективное (ожидаемое), клинико-лабораторное исследование фолликулита, вызванного Malassezia spp.

Цель исследования – изучить факторы риска,
клинико-лабораторные предвестники малассезияфолликулита; сравнить эффективность антифунгальной терапии МФ антимикотиками местного действия и эффективность комбинированной терапии антимикотиками местного и системного действий.

Методы и материалы. 
Группу исследования составили 29 больных малассезия-фолликулитом. Критерием включения пациентов в исследование было наличие папулезно-пустулезных фолликулярных высыпаний, вызванных Malassezia spp.
Результаты обследования этой группы проводили с двумя группами сравнения. В первую группу сравнения вошли 111 больных отрубевидным лишаем, во вторую – 30 здоровых добровольцев, у которых с поверхности кожи были выделены Malassezia spp.
Обязательными критериями включения в исследование были: обнаружение Malassezia spp. и подписание больными информированного согласия.

Выявление грибов проводили одним или двумя лабораторными способами: при микроскопии пустул ( малассезия-фолликулит) с раствором КОН и калькофлюором белым в люминесцентном микроскопе обнаруживали многочисленные дрожжи Malassezia при отсутствии других микроорганизмов и/или при посеве материала из пустул на среду Лиминга-Нотман [6];
или при микроскопии кожных чешуек (отрубевидный лишай) обнаруживали гроздья округлых двухконтурных почкующихся клеток до 5-8 мкм и короткие септированные, слегка изогнутые, иногда ветвящиеся гифы 3-4 мкм по ширине.

Под наблюдением находилось 170 больных: 91 (54%) мужчина и 79 (46%) женщин в возрасте от 15 до 58 лет (медиана – 38,5). У 109 (64%) человек Malassezia  spp. были обнаружены при микроскопическом исследовании материала из пустул, а у 61 (36%) – выделены в результате посева. С целью выявления малассезия-фолликулита и отрубевидного лишая все пациенты прошли клинико-лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, инструментальные и лабораторные методы. Всем больным было проведено исследование иммунного статуса.

Иммунологические методы исследования включали: определение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов (CD20) и Т-лимфоцитов (CD3), двух основных субпопуляций – хелперов (CD4) и супрессоров (CD8), а также натуральных киллеров (CD16), лимфоцитов с рецепторами к интерлейкину-2 (CD25) и соотношение CD4/CD8; изучение функциональной активности нейтрофилов; определение уровня иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G и Е; определение циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК); определение спонтанной и индуцированной продукции интерферона-α (ИНФ-α) и интерферона-γ (ИНФ-γ).Для подсчета лимфоцитов их предварительно выделяли из гепаринизированной (20 ед./мл) периферической венозной крови центрифугированием по методу A. Boyum (1968 г.). Для определения субпопуляций проводили исследование иммуноцитохимическим методом с моноклональными антителами (фирмы «DAKO»): анти-CD3, анти-CD8, анти-CD4, анти-CD16, анти-CD20 и анти-CD25. Содержание иммуноглобулинов А, М, G определяли методом Манчини – радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических антисывороток (фирма «Sevac», Чехия) к этим иммуноглобулинам. Исследование функциональной активности нейтрофилов включало: определение фагоцитарного числа, коэффициента киллинга, спонтанного и активированного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Спонтанную и индуцированную продукцию ИНФ-α и ИНФ-γ в цельной крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Цитокин».
Содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) выявляли методом преципитации полиэтиленгликолем. Оценку реакции проводили на спектрофотометре СФ-16 (ЛОМО, Россия) при длине волны 280 нм.
Монотерапию препаратами, содержащими тербинафин, назначили 15 больным малассезия-фолликулитом и 61 – отрубевидным лишаем. Препарат наносили на кожу 1 раз в день в течение 14 дней.

Комбинированную терапию тербинафином в виде спрея для наружного применения (1 раз в день 14 дней) и кетоконазола в дозе 200 мг/сутки сроком на 7 дней назначили 14 пациентам МФ и 50 – отрубевидным лишаем.
Эффективность лечения у больных отрубевидным лишаем, малассезия-фолликулитом оценивали через 7 дней после ее окончания.
Критериями клинической излеченности были:
 • отсутствие гиперпигментированных пятен или фолликулитов, 
 • шелушения и отрицательная проба с йодом. 

При этом наличие депигментированных пятен на гиперпигментированной коже после УФО (вторичная лейкодерма) во внимание не принимали. Критерием микологической излеченности было отсутствие как дрожжевых, так и мицелиальных форм Malassezia spp., а критерием полной излеченности – отсутствие клинической симптоматики и грибов Malassezia spp. в кожных чешуйках, полученных с поверхности кожи на месте разрешившихся очагов поражения.
Результаты Малассезия-фолликулит установили у 11 мужчин в возрасте от 17 до 56 лет (медиана – 23 года) и у 18 женщин в возрасте от 16 до 58 лет (медиана – 25,5 года).
Отрубевидный лишай был диагностирован у 111 больных: 65 (59%) мужчин в возрасте от 9 до 61 года (медиана – 30 лет) и 46 (41%) женщин в возрасте от15 до 51 года (медиана – 26,5).
Количество женщин, больных отрубевидным лишаем, было достоверно меньше, чем мужчин, в то же время, в группе больных МФ количество мужчин преобладало над количеством женщин (p=0,047, χ2). Обратило на себя внимание то, что в этих группах преобладали больные молодого и среднего возраста как среди мужчин, так и среди женщин (р>0,05).
Для малассезия-фолликулита было характерно острое начало (р=0,85), появление большого числа сильно зудящих мелких фолликулитов с тонким венчиком гиперемии на передней грудной стенке, спине, реже – на лице и волосистой части головы (р=1,0).
Поэтому больные сразу после появления высыпаний обращались за медицинской помощью.
 • Высыпаниям предшествовали прием высоких доз глюкокортикостероидов (р=0,48)
 • или длительный прием средних и низких доз глюкокортикостероидов (р=0,24),
 • массивная антибактериальная терапия (р=0,15),
 • развитие иммунодефицитных состояний (р=0,67).

Средняя продолжительность заболевания отрубевидным лишаем составила 5,7±1,2 года.
У 20% больных отмечали рецидивирующее течение заболевания.

Факторами риска развития отрубевидного лишая были:
 • гипергидроз (р=0,51),
 • занятия спортом (р=0,46),
 • особенности трудовой деятельности (работа в горячих цехах) (р=0,15),
 • сахарный диабет (р=0,05),
 • прием контрацептивов (р=0,03).

У большинства больных отрубевидным лишаем проявления заболевания имели классическую клиническую картину.
Высыпания были представлены одиночными рассеянными или сливающимися между собой множественными пятнами коричневатого цвета. На поверхности высыпаний наблюдали выраженное отрубевидное шелушение.
Большая часть высыпаний располагалась
 • на шее,
 • передней поверхности груди,
 • в межлопаточной области. 
У 15 пациентов высыпания образовывали крупные очаги с мелко фестончатыми краями и локализацией  • в крупных складках кожи: под молочными железами, в пахово-бедренных складках, межъягодичной складке, в подмышечных впадинах.

Характерно то, что у всех этих пациентов был выявлен сахарный диабет второго типа.

У двух пациентов высыпания охватывали более 50% кожного покрова, причем все высыпания сливались между собой, напоминая по своему виду географическую карту.

Также у этих пациентов обнаружили кандидоз слизистых оболочек полости рта, языка и кандидозный эзофагит.
Как впоследствии оказалось, причиной развития распространенного микотического процесса был вирус иммунодефицита человека.

При иммунологическом обследовании (см. таблицу) установили

$TITLE$

В результате проведенного лечения в группе пациентов, получавших монотерапию препаратами с тербинафином, клиническое выздоровление наблюдали у 56 (92%) больных отрубевидным лишаем и у 15 (100%) – малассезия-фолликулитом; микологическое – у 58 (95%) больных отрубевидным лишаем и у 11 (73%) – МФ; полное – у 55 (90%) больных отрубевидным лишаем и у 11 (73%) – МФ.

В группе пациентов, получавших тербинафин наружно и кетокотазол (200 мг/сутки внутрь), клиническое выздоровление наблюдали у 46 (92%) больных отрубевидным лишаем и у 14 (100%) – малассезияфолликулитом. Микологическое выздоровление наступило у 44 (95%) больных отрубевидным лишаем и у 11 (71%) – МФ, полное – у 43 (86%) больных отрубевидным лишаем и у 11 (71%) – МФ.

При сравнении результатов эффективности лечения больных обеих групп статистически значимых различий установлено не выявили (p>0,05, критерий U).Во время проведения лечения ни у одного из пациентов развития нежелательных явлений не было.

Обсуждение роль грибов рода Malassezia в развитии отрубевидного лишая известна давно, малассезия-фолликулита и Malassezia-ассоциированных заболеваний кожи – сравнительно недавно.

В последние годы установили, что при длительном применении иммуносупрессивных препаратов у онкологических, гематологических больных, а также больных после трансплантации костного мозга и солидных органов могут развиваться септические состояния, обусловленные
Malassezia spp. [7]. При этом Malassezia spp. остаются представителями нормобиоты кожи и вызывают поражение кожи только при действии на макроорганизм провоцирующих факторов как эндогенных, так и экзогенных.
Следует отметить, что в одном случае у больных возникает отрубевидный лишай – поверхностное поражение кожи, затрагивающее только роговой слой эпидермиса и не сопровождающееся какой-либо воспалительной реакцией кожи, а в другом – развивается более глубокое поражение придатков кожи – волосяных фолликулов с развитием МФ.
В отличие от отрубевидного лишая, при малассезия-фолликулите воспалительная реакция кожи выражена значительно.
Развивается острый воспалительный процесс, сопровождающийся зудом, локальными перифолликулярными отеками и гиперемией [5].
Вероятнее всего, характер воспалительной реакции определяется разными иммунными механизмами взаимодействия грибов и макроорганизма. Косвенное подтверждение этому мы получили в результате проведенного нами исследования. Так, у больных МФ были выявлены существенные изменения иммунореактивности. Установлено, что у этих пациентов имело место снижение абсолютного числа Т-хелперов. Известно, что большую часть CD 4+ составляют Т-хелперы 1 типа (Тх 1). Вырабатываемые ими цитокины, в том числе ИНФ-γ, обеспечивают взаимосвязь между клетками иммунной системы. По интенсивности продукции цитокинов можно судить о напряженности иммунного ответа. Нами было установлено достоверно значимое снижение уровня индуцированного ИНФ-γ у больных малассезия-фолликулитом по сравнению с больными отрубевидным лишаем, а также по сравнению со здоровыми добровольцами.
Снижение ИНФ-γ отражает постепенное истощение функциональной активности Тх 1. Напротив, повышение уровня IgE, является отражением усиленной активности Тх2, которые поддерживают аллергическое воспаление и снижают клеточный ответ. Это, в свою очередь, клинически проявляется острой воспалительной реакцией: зудом, отеком, эритемой в местах повышенной колонизации Malassezia spp. – в устьях волосяных фолликулов, куда открываются протоки сальных желез и создаются благоприятные условия для размножения грибов. Таким образом, сенсибилизирующая роль грибов приводит к перестройке иммунного ответа – преимущественной дифференцировке Т-хелперов CD 4+ в Тх2, подавляющие продукцию Т-хелперами 1 ИНФ-γ. Для диагностики заболеваний, вызванных Malassezia spp., в большинстве микологических лабораторий применяют прямую микроскопию патологического материала после его обработки КОН. Установление родовой принадлежности возбудителя не представляет трудности, если тканевые формы гриба имеют характерный вид. Однако в последнее время установлено, что морфология тканевой формы гриба вариабельна. Так как культуральная диагностика для Malassezia spp., является длительным и трудоемким процессом, то существуют проблемы определения видовой принадлежности этого микромицета [7]. Поэтому этот метод диагностики используют редко. Однако за последние годы ситуация изменилась. Были разработаны новые среды для культуральной диагностики, молекулярно-генетические методы идентификации и методы определения чувствительности Malassezia spp. к антимикотикам [7]. Это позволило выявить существование следующих видов грибов рода Malassezia – M. globosa, M. sympodialis, 
M. furfur, M. obtusa, M. dermatis, M. restricta, M. slooffiae, M. pachydermatis, M. japonica, M. yamatoensis, M. пana, M. caprae, M. equine (исключен) [8, 9]. На сегодняшний день продолжаются исследовательские работы по изучению влияния разных видов Malassezia на развитие и характер течения малассезия-ассоциированных заболеваний [9]. Так, установлено, что M. globosa, M. sympodialis вызывают развитие отрубевидного лишая у больных, проживающих в зонах с умеренным климатом (Западная и Восточная Европа), в то время как M. furfur, M. obtusa вызывают развитие отрубевидного лишая у больных, проживающих в условиях жаркого и влажного климата (Тайланд, Малайзия, Иран и т.д.). Развитию отита наружного слухового прохода способствует M. sympodialis, себорейного дерматита – M. globosa, M. restricta. На течение атопического дерматита оказывает влияние M. dermatis. При этом было установлено, что виды Malassezia обладают разной чувствительностью к антимикотикам [10, 11, 12]. Это необходимо учитывать при выборе антифунгального препарата для лечения заболеваний, вызванных грибами рода Malassezia, и назначать их в соответствии с нозологической формой заболевания.Для большей части Российской Федерации характерен умеренный климат.

Можно предположить, что основными возбудителями отрубевидного лишая на этой территории являются M. sympodialis, M. globosa, которые обладают высокой чувствительностью к тербинафину. 

В результате нашего исследования показана высокая эффективность препаратов тербинафина как при их наружном применении, так и в комплексном лечении отрубевидного лишая и малассезия-фолликулита.

Однако для небольшого числа пациентов стандартных схем лечения было недостаточно. 

Одним из факторов неудачи лечения этих больных может быть низкая чувствительность к тербинафину видов и штаммов Malassezia spp. С другой стороны, ряд авторов отмечают высокую эффективность кетоконазола и итраконазола в терапии МФ [13]. Следовательно, можно сделать вывод, что в случаях упорного, рецидивирующего течения отрубевидного лишая необходимо проводить дополнительные диагностические мероприятия, направленные на определение вида возбудителя и его чувствительности к антифунгальным препаратам.

ВЫВОДЫ 

  Малассезия фолликулиты чаще развиваются у женщин молодого и среднего возраста.
 
Предвестниками малассезия фолликулита являются:
 
  • прием высоких доз глюкокортикостероидов (р=0,48)  
  •  или длительный прием средних и низких доз глюкокортикостероидов  (р=0,24)
  • массивная антибактериальная терапия (р=0,15),
  • развитие иммунодефицитных состояний (р=0,67). .

Изменение иммунореактивности у больных малассезия фолликулитом характеризуется
 • снижением абсолютного числа Т-хелперов,продукции ИНФ-γ на фоне повышенной выработки IgE.

В случаях торпидного (вялого) к антифунгальной терапии течения дерматозов, вызванных и ассоциированных с Malassezia spp., необходимо определение чувствительности микромицетов малассезий к антимикотикам.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Weary P.E. et al. Acneiform eruption resulting from antibiotic administration // Arch. Dermatol. – 1969. – Vol. 100. –
P.179-182.
2. Potter B.S., Burgoon C.F.Jr., Johnson W.C. Pityrosporum folliculitis. Report of seven cases and review of the Pityrosporum
organism relative to cutaneous disease //Arch. Dermatol.– 1973. – Vol. 107, N3. – P. 388-91.
3. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. – М.: Медицина для всех, 2003. – 200 с.
4. Адаскевич В.П., Валльес-Козловская В.В. Дрожжеподобные грибы Malassezia и их роль в развитии воспалительных
заболеваний кожи // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. – 2007. – Т.8. – С. 11-15.
5. Levy A., Feuilhade de Chauvin M., Dubertret L., et al. Malassezia follicullitis: characteristics and therapeutic response in
26 patients // Ann. Dermatol. Venerol. – 2007. – Vol. 134, N11. – P. 823-828.
6. de Hoog G.S., Guarro J., Gene J., Figueras M.J. Atlas of Clinical Fungi. – CBS, 2009.
7. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004.
– 186 с.
8. Fell J.W., Boekhout T., Fonseca A., et al. Biodiversity and systematic of basidiomycetous yeasts as determined by large-
subunit rDNA D1/D2 domain sequence analysis // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. – 2000. – Vol. 50. – P. 1351-1371.
9. Halaaaji Z., Kordbacheh P., Zaini F., et al. Distribution of Malassezia yeast associated with seborrheic dermatitis and
normal subjects // JEADV. – 2004. – Vol. 18, Supp. 2. – P. 383.
10. Nakabayashi A., Sei Y., Guillot J. Identification of Malassezia species isolated from patients with seborrheic dermatitis,
atopic dermatitis, pityriasis versicolor and normal subjects // Med. Mycol. – 2000. – Vol. 38. – P. 337-341.
11. Pejkovska D., Hristova L., Nikolovska M., et al. Presence of pityriasis versicolor in dermatovenerology dispensary // J.
sandanski skopie. JEADV. – 2004. – Vol. 18, Supp. 2. – P. 387-388.
12. Stanojevic M., Lestanin B., Stankovic O. Effects of fluconasole vs. topical antifungal agent in the treatment of mycotic
infections // JEADV. – 2004. – Vol. 18, supp. 2. – P.392 - 393.
13. Boekhout T., Gueho E., Mayser P., Velegraki A. Malassezia and the skin. – Springer-Verlag Berlin Heidellerg, 2010. – 319 p