Статьи
по дерматовенерологии








           СТАТЬИ       МИКОЗЫ       ОНИХОМИКОЗЫ             Добавить материал

МЕСТНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ. ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ (продолжение)         [ просмотров: 6853 ]      

МЕСТНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ (продолжение)


2. Местная терапия онихомикозов

Местную противогрибковую монотерапию можно назначать при значениях КИОТОС от 1 до 3-6. Этому соответствует поверхностная форма онихомикоза или его дистальная форма при поражении не более 1/3 длины ногтя. При больших значениях клинического индекса (дистальная форма с поражением 1/2 или не более 2/3 длины ногтя) вероятность успешного лечения снижается, особенно на медленно растущих ногтях. Местную терапию целесообразно проводить и при поражении только 1 или 2-3 ногтей. Эти и другие факторы, влияющие на выбор местной терапии, приведены в табл. 2.

Редким показанием к местной терапии является устойчивость возбудителя онихомикоза ко всем системным препаратам.

Таблица 2.

Факторы, влияющие на выбор местной терапии

$TITLE$


2.1. Двухэтапный подход к местной терапии

Местные противогрибковые препараты содержат очень высокие концентрации действующих веществ, обладающих активностью против грибов-возбудителей онихомикоза. Но эти высокие концентрации создаются только на поверхности ногтевой пластинки, а вглубь, к ногтевому ложу, где расположены наиболее жизнеспособные грибы, действующие вещества-антимикотики не всегда проникают в эффективных концентрациях. Сегодня известны 2 решения этой проблемы. Традиционный подход - использование вспомогательных средств, помогающих удалить пораженные роговые структуры ногтя. При этом обнажается ногтевое ложе, содержащее возбудителей. Этот подход очень эффективен, но не всегда приемлем для пациента, так как занимает много времени.

В последнее десятилетие появились средства для местной терапии онихо-микозов в виде лаков для ногтей. Эти средства обладают улучшенной по сравнению с традиционными препаратами проходимостью через ногтевую пластинку. Однако традиционный подход, позволяющий избавиться от пораженных роговых структур ногтя, рекомендуется и при использовании современных средств.

Основная причина, заставляющая обращаться к кератолитическим средствам, а иногда и хирургическому удалению ногтевой пластинки - выраженный подногтевой гиперкератоз. Толстые гиперкератотические массы между пластинкой и ложем ногтя не имеют упорядоченной структуры, но часто заключают в себе полости - так называемые "тоннели" или "карманы", содержащие колонии грибов. Зарубежные авторы иногда именуют эти образования дерматофитомами, по аналогии с мицетомами или грибковыми телами - образованиями, заполняющими придаточные пазухи носа или каверны в легких при аспергиллезе. Следует заметить, что это явление не является редкой или исключительной разновидностью онихомикоза; оно весьма распространено, особенно среди пожилых пациентов. Проникновение системных антимикотиков в подобные образования и вообще в толщу кератотических масс прогнозируется с трудом и, как правило, невелико; в результате, может сохраняться источник инфекции во время всего курса системной терапии.

По этой причине местное лечение онихомикозов проводится в 2 этапа: сначала удаляют пораженные части ногтя (радикально - хирургическим путем либо постепенно: механически - аппаратом или химически - с помощью кератолитиков), а затем наносят противогрибковые препараты.

2.2. Способы удаления пораженных частей ногтя

Механическое удаление

Механическое постепенное удаление - самый простой и наиболее распространенный способ. Пораженную ногтевую пластинку удаляют с помощью маникюрных пилок и кусачек. Как правило, это делает сам пациент. Механическое удаление пластинки ногтя показано при дистально-латеральном типе поражения, отсутствии выраженного подногтевого гиперкератоза и при поверхностном типе. Механическое удаление рекомендуется и при системной терапии (значения КИОТОС: 6-16) при наличии умеренного гиперкератоза. Метод прост, не травмирует ногтевое ложе, дает хороший косметический результат.

Химическое удаление

Удаление с помощью кератолитических пластырей - способ, распространенный в амбулаторной практике. Такой метод показан при поражении нескольких ногтей, вовлечении всей ногтевой пластинки, матрикса, выраженном гиперкератозе ногтевого ложа.

Используемые в настоящее время пластыри содержат в качестве кератолитического компонента мочевину или салициловую кислоту. Иногда в состав пластыря добавляют антисептик (хинозол, йод) или местное противогрибковое средство вроде кетоконазола. Рецепты наиболее распространенных в практике отечественных врачей пластырей мы поместили в табл. 3.

Таблица 3.
Кератолитические пластыри

$TITLE$



Перед наложением кератолитического пластыря следует соскоблить верхний гладкий блестящий слой ногтевой пластинки скальпелем или пилкой. Кожу, окружающую ногтевую пластинку, защищают лейкопластырем. На ноготь толстым слоем наносят пластырную массу и заклеивают лейкопластырем.

Пластырную массу меняют через 2-3 сут, в зависимости от толщины ногтевой пластинки. После каждого снятия пластыря пораженные части ногтя удаляют маникюрными кусачками или ножницами, стараясь удалить и гиперке-ратотические массы ногтевого ложа. Затем наносят местные противогрибковые средства.

По мере образования гиперкератотических масс проводятся чистки ногтевого ложа. Для лучшего удаления гиперкератоза можно использовать аппликации Онихопласта в течение 1-2 сут. Чистки ногтевого ложа, т.е. соскабливание образующихся в нем роговых наслоений, может проводить сам больной. Отслойку роговых масс ложа можно проводить с помощью раствора салициловой кислоты или мочевины.

Для очищения ногтевого ложа применяется и кератолитический коллодий-ный лак, наносимый на срок 5-6 дней. Образующаяся белая коллодийная пленка легко удаляется вместе с отторгающимся роговым слоем после наложения на ночь повязки с 10% салициловой мазью и теплой ванночки [Ариевич A.M., Шецирули Л.Т., 1976].

2.3. Комбинированный препарат "Микоспор"



Единственным противогрибковым препаратом для местной терапии, имеющим кератолитическое действием, выпускаемым в готовой форме, является набор для лечения ногтей "Микоспор". В набор входит мазь, содержащая 40% мочевины и 1% бифоназола.

Бифоназол - противогрибковый препарат из группы азолов, синтетическое производное имидазола. Его химическая формула: 1-[(ВС)-(бифени-лил-4-ил)-фенилметил]-1Н-имидазол (рис. 4).

Механизм действия 

Бифоназол оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, на дрож-жеподобные грибы рода Candida - первично фунгистатическое, а в концентрации 20 мг/л - и фунгицидное действие. Препарат нарушает синтез эрго-стерола, компонента мембраны грибов. Однако в отличие от остальных производных имидазола, бифоназол препятствует образованию эргостерола не только за счет подавления активности 14а-деметилазы ланостерола, но также и подавляющим действием на фермент гидроксиметилглутарил-КоА ре-дуктазу на стадии образования мевалоната, раннего предшественника эргостерола. 

Показания к применению

Бифоназол действует на разные виды дерматофитов, Candida spp., Malassezia furfur, некоторые грамположительные бактерии.

Бифоназол применяется в терапии дерматофитий, кандидоза кожи, разноцветного лишая. Особая форма бифоназола используется для лечения они-хомикозов.

Лекарственные формы

В России зарегистрированы раствор для наружного применения, крем и набор для лечения ногтей "Микоспор", содержащий мазь, пластырь, устройство для дозирования мази и шрабер.

Раствор для наружного применения в 1 мл содержит 10 мг бифоназола (1%); выпускается во флаконах по 15, 20, 35 мл.

Крем в 1 г содержит 10 мг бифоназола (1 %), выпускается в тубах по 15, 20, 35 г. Набор для ногтей включает 1% мазь в тубе по 10 г с дозатором, водостойкие лейкопластыри и скребок. В 1 г мази содержится 10 мг бифоназола и 400 мг мочевины.

Таблица 4.
Лекарственные формы бифоназола, зарегистрированные в России

$TITLE$





Способ применения

Крем и раствор наносят на пораженные участки кожи 1 раз в день на ночь. Средняя продолжительность лечения - 3 нед.

Набор для ногтей применяется следующим образом: необходимо вымыть ногу или руку в теплой воде, насухо вытереть. Полоску мази тонким слоем наносят, не втирая, на ноготь, покрывая всю поверхность ногтевой пластинки, затем закрывают пластырем на 24 ч. После удаления пластыря пальцы держат в теплой воде около 10 мин, затем размягченная инфицированная часть ногтя удаляется шабером. В конце этой процедуры ногти высушивают и снова накладывают мазь под пластырь. Лечение продолжают до обнажения гладкого ногтевого ложа; средняя продолжительность лечения составляет 7-14 дней. После курса лечения Микоспором в виде набора рекомендуется во избежание рецидива наносить на ногтевое ложе крем Микоспор 1 раз в сутки в течение 4 нед.

2.4. Хирургическое удаление ногтевой пластинки

Хирургический способ дает быстрый результат - удаление пораженной пластинки ногтя. Но эта операция очень болезненна, поэтому пациенты редко соглашаются на нее. Кроме того, вместе с пластинкой удаляется и мат-рикс - ростковая зона ногтя, травмируется ногтевое ложе, что приводит к отрастанию деформированных ногтей. Деформация ногтя обусловливается и самим временным отсутствием ногтевой пластинки, поддерживающей форму мягких тканей и валиков ногтя.

Хирургическое удаление ногтей можно предпринять при тотальном поражении одного ногтя. Метод приемлем для молодых пациентов, не имеющих общих заболеваний, болезней сосудов конечностей и если недоступны другие методы лечения, - например, для военнослужащих. Кроме того, на хирургическое удаление ногтя можно пойти, если другие методы лечения оказались неэффективными. Во всех случаях за удалением ногтя должно следовать местное лечение противогрибковыми средствами.


Приведем 2 способа хирургического удаления ногтей.

Первый способ (травматичный)

Перед операцией обрабатывают пальцы раствором антисептика. На палец накладывают жгут, под кожу боковой поверхности дистальной фаланги вводят порядка 2 мл раствора анестетика - 1% раствор лидокаина или ксилес-тезина. Браншей ножниц или распатором отслаивают ногтевую кожицу (эпо-нихий) от ногтевой пластинки. Затем ноготь удаляют пеаном и производят тщательную чистку ложа маникюрными кусачками или аппаратом.

Зарубежные авторы [Вагап с соавт., 1999] выделяют дистальный и проксимальный способы удаления ногтевой пластины в зависимости от того, где прикрепление ее к ложу ногтя менее прочно. Сначала ногтевая пластина отделяется от проксимального валика, а затем ее отделяют от ложа ногтя давлением из-под высвобожденного проксимального или дистального края.

Удаление ногтевой пластины выворачиванием от ее угла к центру, практикующееся отечественными дерматологами, не рекомендуется зарубежными авторами как могущее нарушить естественное строение продольных тяжей ногтевого ложа.

Вариантом данной хирургической операции является частичное удаление ногтевой пластинки в ее латеральной или проксимальной части. Тем самым лучше удается сохранить форму ногтя.


Очищенное ложе ногтя обрабатывают 5% спиртовым раствором йода, накладывают повязку с мазью Вишневского или 5% синтомициновой эмульсией на 5-6 дней; в следующие 3-4 дня перевязку производят ежедневно. Быстрой эпителизации можно достичь, применяя повязки из комбинации мазей "Солкосерил" и "Микозолон" в отношении 1:1. После заживления ложа ногтя начинают лечение местными противогрибковыми средствами.

Второй способ (нетравматичный)

Данный способ включает предварительное размягчение ногтя кератолити-ками, обычно в виде пластыря, который накладывается на 1 день. Размягчение облегчает удаление ногтей. Далее проводится местная анестезия пальцев 1-2% раствором новокаина или лидокаина. Размягченные ногтевые пластинки отделяются пинцетом с закругленными браншами. Затем удаляют подноггевые роговые наслоения. Очищенное ногтевое ложе смазывают фу-корцином и накладывают гемостатическую коллагеновую губку или Комбу-тек-2. Применение гемостатической губки позволяет сократить срок реабилитации больного после операции. Затем после полной эпителизации проводится лечение местными противогрибковыми средствами наряду с чистками ногтевого ложа по необходимости.

2.5. Аппаратное удаление гиперкератоза

Аппаратное удаление гиперкератоза и чистки ногтевого ложа как метод лечения онихомикозов стал внедряться сравнительно недавно. Тем не менее, опыт подобного удаления ногтя и сбора материала для микробиологического исследования был опробован еще A.M. Ариевичем и его сотрудниками, использовавшими бормашину.

В настоящее время аппаратное удаление ногтевых пластин и чистки ногтевого ложа используются, в основном, в косметологических и педологических кабинетах. Вместе с тем, данный метод приобрел популярность у отечественных дерматологов в последние годы. Появляются публикации, посвященные использованию различных аппаратов при лечении онихомикоза с выраженным гиперкератозом. Как правило, эти аппараты представляют собой систему вращающихся фрез, позволяющих послойно обрабатывать массы гиперкератоза. Наиболее совершенные модели имеют систему пыле-отсоса,' которая позволяет избежать рассеивания взвеси кератина, содержащей инфекционные частицы. Примерами такой аппаратуры являются аппарат с пылесосом Терлах 2005" (рис. 5), аппарат с пульверизатором Тер-лах-Сириус 2000", двухфазная педологическая установка с пылесосом и пульверизатором Терлах-GFS ЕСО 2000" (все - производство Германии).

Рис. 5.
A. Внешний вид аппарата "Герлах 2005".
Б. Техника работы с аппаратом.
B. Оборудование кабинета для аппаратной обработки.

$TITLE$

Многие авторы отмечают, что аппаратное удаление является щадящим и нетравматичным методом удаления пораженных частей ногтевых пластинок, а также участков гиперкератоза и омозолелостей подошв. Замечено, что аппаратный метод показан в случаях, когда кератолитические средства нежелательны, - например, при онихомикозе у больных сахарным диабетом либо когда их применение невозможно из-за наличия у пациентов экземы или аллергических реакций на кератинолитики. Белорусские авторы И.А. Ев-сеенко и Ю.В. Салук, использовавшие систему "Berthold S-35", рекомендуют проводить процедуры аппаратной обработки при онихомикозе ежемесячно, в среднем 3 процедуры на курс лечения [Евсеенко И.А., Салук Ю.В., 2003].

Отмечен хороший эффект и от использования аппарата для педикюра с пульверизатором Терлах-Сириус 2000" в комплексной терапии онихомикозов (рис. 6).

Рис. 6. 
Аппарат для педикюра с пульверизатором "Герлах Сириус 2000".

$TITLE$

Аппарат имеет набор фрез для различных участков кожи и ногтей, металлических, алмазных и керамических шлифовальных камней, а также шлифовальных основ с разовыми колпачками. Для стерилизации кожи применяются препараты "Стерилиум" и "Кутасепт Ф". Стерилизация боров и фрез производится специальным средством "Эфезол", а их рабочих поверхностей -"Бакилол+". Последнее особенно важно, в частности, и потому, что, по данным зарубежных исследователей, проблема инфицирования микозами в косметологических кабинетах до настоящего времени является весьма актуальной.


Орлов Е.В. и соавт. (2001) показали эффективность сочетания аппаратного удаления с системной терапией итраконазолом и лаком аморолфина. В 2 группах обследованных больных со значениями КИОТОС 13-24 и 16-30 и сопутствующей патологией сосудов была показана эффективность терапии, достигающая 86%.

2.6.Корригирующая местная терапия

Щадящим и эффективным способом защиты ногтей от вторичной грибковой инфекции, а также защиты от ее рецидива при частичной или полной потере ногтевой пластины после удаления является нанесение клеевой массы (Nagelmasse) "Геволь" (рис. 7), содержащей антисептик, и формирование искусственного ногтя, который помимо лечебно-защитной будет нести и эстетическую функцию.

Рис. 7.
Клеевая масса для ногтей "Геволь"
.
$TITLE$




Процедура восстановления поверхности ногтевой пластины технологически проста (рис. 8).


Рис. 8. 
Техника нанесения клеевой массы.

$TITLE$


Ноготь шлифуется или очищается от пораженных частей и обезжиривается. Необходимый минимальный остаток ногтя для протезирования - не менее 2-3 мм. Далее поочередно накладываются слои клея и специального материала (кополин) до требуемой толщины ногтя. Последний этап - формирование гладкой поверхности ногтя и придание ему формы шпателем. Ноготь получается достаточно эластичным и прочным, чтобы выдерживать любые механические нагрузки при ходьбе.

2.7.Местная этиотропная терапия

Противогрибковые средства для местной терапии онихомикозов наносят на поверхность обработанной ногтевой пластинки или на обнаженное ногтевое ложе. Предыдущий этап, как правило, необходим, иначе активное вещество местного препарата не достигнет гриба-возбудителя в ложе ногтя.

Противогрибковых средств, применяемых в наружной терапии онихомикозов, очень много - почти на порядок больше, чем системных препаратов, так что у врача всегда имеется большой выбор. Все применяемые в местной терапии препараты можно разделить на 2 группы:

1) местные антимикотики (т. е. собственно противогрибковые препараты);
2) местные антисептики, оказывающие противогрибковое действие.

Комбинированные многокомпонентные препараты сочетают в себе анти-микотик или антисептик и другое вещество, чаще всего с противовоспалительным действием.

Местные антимикотики

Местные антимикотики - наиболее эффективные средства местной терапии, так как они наиболее активны в отношении возбудителей онихомикоза. Однако среди большого числа местных антимикотиков только несколько можно назвать собственно препаратами для лечения онихомикоза, поскольку они выпускаются в наиболее подходящей для этого форме - в виде лака для ногтей и набора для лечения ногтей. Таков препарат "Микоспор", подробно описанный в разд. 2.3. Остальные противогрибковые препараты чаще используют в лечении грибковых инфекций кожи.

Формы противогрибковых средств, специально разработанные для лечения онихомикозов, позволяют лучше проводить антимикотик через ногтевую пластинку вглубь, к ложу ногтя. У препаратов, выпускаемых в форме лаков, пленка лака, застывая на поверхности ногтя, препятствует испарению препарата из ногтя и создает барьер для инфекции. Главное преимущество современных лаков, использующихся в лечении онихомикозов, заключается в том, что их можно наносить сразу на ногтевую пластинку, не удаляя ее; то же самое относится и к набору для лечения ногтей "Микоспор". Остальные препараты не могут проникать через ногтевую пластинку и требуют ее предварительного удаления или, по крайней мере, значительного истончения. Особенности современных противогрибковых лаков для ногтей дали основание зарубежным авторам называть эти лаки "системами доставки препаратов через ноготь" ("transungual drug delivery systems").

Действующие вещества-антимикотики, входящие в состав лаков "Лоцерил" и "Батрафен", способны долгое время задерживаться в ногте после нанесения, эффективные концентрации сохраняются в ногте в течение, по крайней мере, 7 дней. Поэтому оправдано применение лаков 1 или 2 раза в неделю.

В России зарегистрированы 3 противогрибковых средства, специально разработанные для местной терапии онихомикозов: 2 лака для ногтей - "Батрафен" и "Лоцерил" и набор для лечения ногтей "Микоспор", содержащие антимикотики, соответственно: циклопирокс, аморолфин и бифоназол (табл. 5).

Таблица 5.
Противогрибковые средства, специально разработанные для местной терапии онихомикозов

$TITLE$

Примечания:
* - лак "Батрафен" наносят через день в течение 1 -го месяца лечения, 2 раза в неделю - в течение 2-го месяца, а затем 1 раз в неделю;
** - после курса набора для лечения ногтей "Микоспор" следует наносить на ногтевое ложе крем "Микоспор" в течение 4 нед.

Перед началом лечения любым из лаков следует удалить как можно большую часть пораженной ногтевой пластинки. Оставшуюся ногтевую пластинку, на которую будет нанесен лак, нужно напилить прилагаемой пилкой, чтобы создать неровную поверхность. Затем наносят лак прилагаемой кисточкой или шпателем. Перед каждым нанесением лака предыдущий слой удаляют с помощью растворителя или прилагаемого спиртового тампона и пилкой обрабатывают ногтевую пластинку. Слой лака можно снять, поместив ноготь в теплую ванночку, и затем соскабливая лак браншей ножниц.

Продолжительность лечения зависит от скорости отрастания здоровой ногтевой пластинки. Для лечения онихомикозов на руках бывает достаточно 6 мес, на ногах - 9-12 мес.

Другие местные противогрибковые препараты

Местные противогрибковые препараты, не предназначенные специально для лечения онихомикозов, выпускаются в форме растворов, мазей и кремов. Противогрибковые компоненты этих форм не проникают через ногтевую пластинку, поэтому препараты наносят на обнаженное ложе ногтя. Их втирают в ногтевое ложе 2-3 раза в день, пока не отрастет здоровая ногтевая пластинка. Большой выбор лекарственных форм позволяет менять их в зависимости от состояния ногтевого ложа.

Удобство применения местных противогрибковых препаратов, выпускаемых в традиционных формах, заключается в том, что ими же можно пользоваться при лечении грибковых поражений кожи, например кожи стоп, часто сочетающихся с онихомикозом.

Концентрация противогрибкового средства, создаваемая на поверхности ногтевого ложа, достаточна для подавления жизнедеятельности всех грибов-возбудителей. Поэтому проблема спектра действия для местных противогрибковых средств не имеет такого значения, как для системных препаратов. Практически каждый из приведенных в табл. 5 и 6 препаратов отличается высокой активностью по отношению к большинству видов возбудителей онихомикоза.

Таблица 6.
Местные противогрибковые средства, использующиеся в терапии онихомикозов

$TITLE$


Местные антисептики

Местные антисептики, такие как спиртовые растворы йода, красителей, органических кислот, хинозол, обычно применяются в лечении онихомикозов, если нет других средств. Главное преимущество антисептиков - их дешевизна и доступность. Многие из распространенных антисептических средств входят в состав многокомпонентных препаратов, применяемых в повседневной практике отечественных дерматологов. Растворы антисептиков втирают в ногтевое ложе 2-3 раза в день.

Многокомпонентные препараты

Такие препараты обычно содержат антимикотик или антисептик в сочетании с каким-нибудь другим средством, обычно противовоспалительным. Многокомпонентные препараты, которые можно использовать при онихоми-козах, широко применяются в лечении инфекций кожи. Наиболее распространенные из этих средств, которые можно использовать в местной терапии онихомикозов, приведены в таблице 7.

Обычно многокомпонентные средства, содержащие местные кортикосте-роидные гормоны, применяют при воспалительных явлениях, сопровождающих онихомикоз (например при паронихии), и выраженном гиперкератозе. Добавление антибактериального компонента может потребоваться, если присоединяется вторичная инфекция. Если нет возможности назначить многокомпонентный препарате противогрибковым средством, используют препараты, содержащие антисептик, например клиохинол. Многокомпонентные препараты наносят на обнаженное ногтевое ложе и окружающую его кожу. Длительность их применения зависит от состояния ногтевого ложа.


Таблица 7.
Готовые многокомпонентные препараты, использующиеся в терапии онихомикозов

$TITLE$






Помимо готовых средств, выпускаемых фармацевтическими фирмами, в практике отечественных микологов широко используются многокомпонентные препараты экстемпорального приготовления. Обычно в их состав входят антисептики, иногда кератолитики или димексид (диметилсульфоксид, ДМСО), улучшающий проводимость лекарственных веществ через роговой слой.

Такие препараты наносят или на обнаженное ногтевое ложе, как местные антисептики с кератолитическим или иным действием, или на обработанную ногтевую пластинку, как антисептики, кератолитические пластыри и лаки для ногтей. Лечение проводят до отрастания здоровой ногтевой пластинки. Как сами антисептики, так и содержащие их многокомпонентные препараты по эффективности уступают коммерческим противогрибковым средствам для местной терапии, но могут применяться при отсутствии последних. В табл. 8 мы поместили рецепты наиболее распространенных многокомпонентных препаратов экстемпорального приготовления.

Таблица 8.
Традиционные многокомпонентные препараты

$TITLE$





Условие эффективности местной терапии - настойчивость врача и пациента в тщательном соблюдении схемы лечения. На протяжении всего времени, за которое отрастет здоровая ногтевая пластинка, больной должен наносить противогрибковый препарат на поверхность пластинки или ногтевого ложа. Все традиционные препараты требуют ежедневного нанесения, а современные лаки для ногтей - только еженедельного. Поэтому назначение лаков более удобно для пациента. Но и при еженедельном нанесении препаратов больному следует подробно объяснить, что успех лечения основывается на соблюдении им предписанной схемы. 


3. Комбинированная терапия онихомикозов

В комбинированной терапии стараются сочетать преимущества местной и системной терапии, избегая недостатков каждого из этих методов. Чаще всего средства местной и системной терапии сочетаются по желанию изобретательного врача, стремящегося повысить эффективность доступных ему методов лечения или сделать лечение более безопасным и удобным (табл. 9).

Таблица 9.
Факторы, влияющие на выбор комбинированной терапии
$TITLE$
Само понятие "комбинированная терапия онихомикоза" воспринимается по-разному. Одни вслед за A. Polak-Wyss и др. зарубежными авторами подразумевают под этим сочетание местных и системных препаратов, вообще разных антимикотиков, как в комбинированной терапии глубоких микозов. Другие понимают комбинированную терапию как сочетание системной противогрибковой терапии с любыми приемами местной терапии онихомикозов (местные антимикотики и антисептики, кератолитики, удаление ногтя). Мы склоняемся к последнему определению, не включая в него, впрочем, механического удаления пораженных частей ногтевой пластинки, которое может производить сам пациент во время системной монотерапии.

3.1. Обоснование комбинированной этиотропной терапии

Теоретическими предпосылками сочетания различных антимикотиков являются возможный синергизм и расширение спектра их противогрибкового действия.

Синергизм действия проявляется в повышении эффективности от сочетания противогрибковых препаратов, обладающих разным механизмом действия. Как правило, это сочетание антимикотика - ингибитора синтеза эргостерола (из группы аллиламинов, азолов, или аморолфина) - с антимикотиком иного механизма действия (гризеофульвином или циклопироксом). Возможно сочетание 2 ингибиторов синтеза эргостерола, действующих на разных стадиях этого синтеза (например азолов или аморолфина с тербинафином). Большой выбор местных и системных противогрибковых средств - ингибиторов синтеза эргостерола делает возможным множество вариантов сочетания препаратов. В настоящее время доказан синергизм действия аморолфина с гризеофульвином, кетоконазолом и другими системными препаратами.

Расширения спектра действия системных препаратов, не обладающих его достаточной широтой, можно достичь за счет назначения местных средств. Те концентрации, которые создаются при нанесении местных средств, превосходят МПК в тысячи раз и губительны для большинства возбудителей. Кроме того, нами в 1998 г. была показана возможность последовательного назначения 2 системных препаратов разной широты спектра применения: тербинафина и итраконазола, позднее подтвержденная Gupta и соавт. (2001). Комбинации с расширением спектра действия препаратов целесообразно назначать при инфекциях смешанной или неизвестной этиологии.

3.2. Виды и возможности комбинированной этиотропной терапии

Мы выделяем 2 разновидности комбинированной этиотропной терапии: параллельную и последовательную. При параллельной комбинированной терапии оба препарата, системный и местный, применяют одновременно. Продолжительность лечения ими может быть одинаковой или различной. В последнем случае системный препарат дают на ограниченное время, а местный назначают и после его отмены. Большинство изученных комбинированных схем (табл. 10) относятся именно к параллельной терапии [5].

Эффективность комбинированной терапии, по сообщениям разных авторов, оказывалась более высокой, чем монотерапия системными или местными препаратами, входившими в изучаемую комбинацию. Так, в одной из последних работ Вагап и соавт. (2000) сообщают о повышении эффективности лечения на 5% при комбинации с лаком "Лоцерил" и сокращении использования системного антимикотика в 2 раза, а при комбинации без сокращения - на 35%. Несмотря на то, что результаты большинства зарубежных сравнительных исследований поддаются оценке с трудом, в связи с включением в группы сравнения поражений разной степени тяжести, преимущество комбинированной терапии - кумулятивное повышение эффективности лечения - представляется очевидным.

Внедрение методик комбинированного лечения возродило к жизни гризео-фульвин и кетоконазол, которые с появлением современных препаратов были исключены из списка средств выбора при онихомикозах. Несмотря на то,

что использование указанных препаратов в наши дни резко сократилось, их сочетание с готовыми или экстемпоральными местными формами антими-котиков либо антисептиков может стать выходом для той части пациентов, которой недоступны современные средства.

Таблица 10.
Исследования эффективности комбинированной этиотропной терапии онихомикоза


$TITLE$
 Комбинированная терапия позволит повысить эффективность и ряда  генериков современных системных противогрибковых средств,  использование которых при онихомикозе было изучено недостаточно. 

 Следующим преимуществом комбинированного лечения является сокращение  его сроков при сохранении эффективности лечения. Это делает системную  терапию онихомикозов более безопасной и удобной. Назначение местных препаратов во время и после приема системных средств позволяет, во-первых, сократить продолжительность любых схем и, во-вторых, повысить эффективность укороченных и прерывистых схем. 

Комбинированные схемы позволяют на 6-8 мес сократить срок лечения гризеофульвином и кетоконазолом.

Возможность сокращения продолжительности терапии современными системными антимикотиками за счет их комбинации с местными средствами изучена недостаточно. Так, при использовании тербинафина это не удалось [Вагап с соавт, 2000]. На основании собственного опыта мы можем заключить, что этот эффект может быть достигнут только при поражении относительно быстро растущих ногтей. В прочих случаях эффективной может оказаться интермиттирующая терапия (например, использование тербинафина 7-, 10- или 14-дневными циклами с промежутками аналогичной продолжительности). В связи с исключительно долгим сохранением итраконазола в ногтях мы не считаем целесообразным использование данного препарата в схемах параллельной комбинированной терапии. Широкий спектр действия и особенности фармакокинетики обусловливают высокую эффективность итраконазола уже при монотерапии.

3.3. Последовательная комбинированная терапия на основе КИОТОС

Последовательная комбинированная терапия онихомикоза заключается в том, что местный препарат назначается не одновременно с системным средством, а после него, так что процесс является двухфазным. Преимущество последовательной комбинированной терапии представляется нам очевидным, поскольку отпадает необходимость назначения местного препарата в начале лечения, на фазе системной терапии. Принцип последовательной комбинированной терапии - сохранение эффекта системных препаратов после их отмены до отрастания здоровой ногтевой пластинки за счет назначения местных средств. Однако в этом случае возникает вопрос: когда следует начинать местную терапию? Неясным и в данном случае, и при параллельной комбинированной терапии остается срок, в течение которого следует назначать местный антимикотик.

С внедрением индекса КИОТОС как средства для принятия терапевтического решения при онихомикозе стало возможным рассчитывать последовательные комбинации системных и местных препаратов. Сначала с помощью КИОТОС или его клинической части (КИ) врач определяет необходимый принцип лечения. Если требуется комбинированная противогрибковая терапия (значение КИ равно 3 или 4, значение КИОТОС - от 12 до 20), назначают системный противогрибковый препарат по стандартной схеме, например 3 цикла пульс-терапии или 3 мес укороченной схемы с тербинафином. Через 9-12 мес, в зависимости от значения КИОТОС, т.е. скорости роста ногтя, врач снова оценивает состояние ногтей. Если наступает клиническое улучшение и сохраняющиеся изменения соответствуют значениям КИ 1-2 (КИОТОС - не более 6), назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластинки.

Особое преимущество последовательной комбинированной терапии проявляется при поражении многих ногтевых пластинок, включая медленно растущие (например, на больших пальцах). В данном случае системной терапии по стандартной схеме достаточно для быстро растущих ногтей. На ногти больших пальцев по достижении соответствующих значений КИОТОС дополнительно назначают местные противогрибковые средства. Например: у больного поражены ногти всех пальцев стоп. Значение КИОТОС для больших пальцев стоп равно 18 (нужна комбинированная терапия), а для осталь-12 (достаточно системной монотерапии). Назначают системный препарат. Через 12 мес на ногти больших пальцев назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластины.

Нами была показана эффективность так называемой комбинированной пульс-терапии: назначения флуконазола по 150 мг 1 раз в неделю, а после его отмены - лака "Лоцерил" [Sergeev Y.V., Sergeev A.Y., 2001]. Таким путем удается избежать излишнего назначения местного препарата в начале лечения.

Общее преимущество и параллельной, и последовательной комбинированной терапии заключается в снижении вероятности рецидива. При назначении местного препарата на срок до отрастания здоровой ногтевой пластины удается покрыть тот период, когда концентрация системного антимико-тика ниже необходимой, а в ногте еще сохраняются элементы гриба.

3.4. Комбинированная терапия с удалением пораженных структур ногтя

В практике отечественных дерматологов очень часто удаление пораженных структур ногтя с помощью кератолитических пластырей и чисток ногтевого ложа производится в дополнение к назначению системных препаратов. С одной стороны, это обусловлено традицией, поскольку раньше, при наличии лишь относительно малоэффективных системных антимикотиков, без удаления ногтевой пластинки обойтись было нельзя. С другой стороны, значительную часть пациентов в настоящее время составляют пожилые с длительно существующим онихомикозом, обусловленным Т. rubrum, и, как правило, с более или менее выраженным гиперкератозом. Для таких пациентов назначение системных препаратов, продолжительность приема которых превышает стандартную схему, является нежелательным как в силу сопутствующих заболеваний и фоновых состояний, так и по причине невысокой ком-плаентности и социально-экономических особенностей пациентов. Кроме того, выраженный гиперкератоз зачастую обесценивает системную терапию у любых пациентов даже при продолжительном назначении системных препаратов и сочетании их с местными антимикотиками. В аморфной толще роговых масс, расположенных между пластинкой и ложем ногтя, в полостях и расщелинах сохраняются скопления грибов, зачастую недосягаемые для системных антимикотиков. В системе КИОТОС абсолютными показаниями к удалению пораженных частей ногтя являются значения выше 20 (КИ=5).

В этих случаях целесообразно сочетание кератолитической терапии или удаления ногтя с коротким курсом системной терапии. Назначение стандартных схем в дополнение к удалению ногтевых пластин с помощью кера-толитического пластыря и чисток ногтевого ложа оправдано лишь в тех случаях, когда поражено много ногтей, а удаляют ногтевые пластины лишь у одного или нескольких - наиболее измененных или медленно растущих. В прочих случаях достаточно назначения короткого курса системного антимикотика, например 1 цикла пульс-терапии итраконазолом (400 мг/сут в течение 1 нед). Тем самым ликвидируется источник возбудителя на коже, в том числе на участках, окружающих ноготь. Поскольку источник возбудителя в ногте - ногтевая пластинка и кератотические массы под ней удаляются, длительная системная терапия для данного ногтя не нужна. Если комбинация с местными антимикотиками позволяет предотвратить рецидив инфекции, т.е. ее возобновление за счет выживших в ногте грибов, то сочетание системной терапии с удалением ногтевых пластин проводится также для того, чтобы избежать реинфекции - проникновения возбудителя из других ногтей или окружающей кожи. Хирургическое удаление ногтевых пластин, на наш взгляд, имеет немного преимуществ перед кератолитиками как метод удаления полостей, содержащих скопления гриба. 

После удаления ногтевых пластин возможно лечение и только местными противогрибковыми средствами до отрастания здорового ногтя, однако вероятность реинфекции в данном случае выше, чем при сочетании с системной терапией. Возможна также сочетанная с удалением ногтевой пластины параллельная или последовательная комбинированная этиотропная терапия. Преимущества различных видов комбинированной терапии приведены в табл. 11.

Таблица 11.
Преимущества разных видов комбинированной терапии

$TITLE$
Еще одно основание для проведения комбинированной терапии - добавление к системным противогрибковым препаратам местных многокомпонентных средств, обладающих кератолитическим, противовоспалительным или противомикробным свойством. Назначение многокомпонентных местных средств зависит от особенностей клинической картины онихомикоза.

Несмотря на объективные достоинства сочетания системной или местной противогрибковой терапии с удалением ногтевых пластин, многие пациенты отказываются не только от операции по удалению ногтей, но и от относительно мягкой кератолитической терапии, что связано с необходимостью частых визитов в медицинский центр, дополнительными расходами, затруднениями в ношении обуви и т.д.

Эффективность комбинированной терапии с кератолитиками

Отечественными авторами отмечена высокая эффективность комбинированной кератолитической и системной противогрибковой терапии, в том числе с использованием набора "Микоспор" [11].

Наш опыт [Тарасова М.О., 2003] также указывает на эффективность сочетания местного противогрибкового препарата с кератолитическим действием (типа "Микоспор") и системной противогрибковой терапии при онихоми-козе выраженной степени тяжести [12, 13].

Проводимое нами в настоящее время исследование посвящено эффективности комбинированной терапии онихомикоза с тяжестью по КИОТОС -более 20 баллов и выраженным гиперкератозом. Комбинированная терапия включает назначение системного антимикотика (итраконазол - Орунгал - по 400 мг/сут в режиме пульс-терапии) и кератолитического средства.

В исследование, начавшееся в 2001 г., включено 118 чел. Нами опубликованы результаты лечения пациентов, прошедших 3 контрольных исследования, выполнявшихся на 3-, 6- и 9-м месяцах с начала лечения. Всего завершило лечение и прошло контрольные исследования (клинический осмотр и микроскопию патологического материала) 62 пациента - 26 мужчин и 36 женщин. Среднее количество пораженных ногтей, на которые назначался ке-ратолитический пластырь, составило 7 (±3).

При 1-м контрольном исследовании клинические изменения и положительный результат микроскопии были обнаружены у 16 больных (5 мужчин и 11 женщин). При 2-м контрольном исследовании клинико-микологические проявления онихомикоза сохранялись у 8 пациентов (2 мужчин и 6 женщин). Третье контрольное исследование характеризовалось положительной микроскопией у 1 больной.

Таким образом, клинико-микологическая эффективность комбинированной терапии с назначением стандартной пульс-терапии итраконазолом и местного антимикотика кератолитического действия типа "Микоспор" (содержащего 1 % бифаназол и 40% мочевину) составила на 3-м мес 73,3, на 6-м 86,7 и на 9-м 95%. Это, помимо подтверждения эффективности данного метода, указывает на особенности оценки клинико-микологической эффективности в процессе лечения. В частности, даже при удалении ногтевой пластинки и чистке ногтевого ложа положительный результат лечения можно оценивать только после отрастания нового ногтя. Удаление пораженных частей ногтя не гарантирует полного исчезновения возбудителя и поэтому сокращение дозы системного препарата в комбинированной системно-кера-толитической терапии не должно вводиться раньше, чем это будет показано специальными исследованиями.

Однако многие практикующие врачи используют устоявшиеся подходы к терапии, назначая унифицированные схемы всем больным. При этом на практике нередко имеет место своеобразная терапевтическая перестраховка врачей. Не желая терять больных, врачи назначают схемы лечения, по объему и продолжительности заведомо превышающие необходимые для излечения. Как правило, они включают назначение более продолжительной системной терапии (4-5 мес) и удаление с помощью кератолитического средства всех пораженных участков ногтя, а зачастую также и последующее использование местных антимикотиков [2]. Тем самым добиваются клинического излечения онихомикоза с малой вероятностью рецидива.


Заключение

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в системной терапии микозов, лечение онихомикозов, как правило, и теперь редко обходится без методик наружной терапии. Поздние обращения больных к дерматологу, длительное течение нелеченного или неудачно леченного онихомикоза затрудняет и зачастую делает неэффективной местную монотерапию и использование коротких курсов терапии антимикотиками. Преобладание гиперкератоза в современной клинической картине делает необходимым внедрение кератолитической терапии для излечения онихомикоза. Наиболее перспективными для клинического использования в обозримом будущем являются антимикотические препараты с кератолитическим действием (например "Микоспор") и методы аппаратного удаления гиперкератоза. В то же время, разработка наиболее обоснованного сочетания системной терапии и наружных методов лечения может потребовать новых исследований. Уже применяющиеся методы комбинированной терапии можно признать достаточно эффективными и безопасными. Кроме того, комбинированная терапия с применением кератолитиков, позволяющая избежать продолжительных курсов системной терапии, позволит найти компромисс между стоимостью и эффективностью лечения.

Подводя итоги, мы хотели бы еще раз подчеркнуть необходимость избирательного подхода к терапии больных онихомикозом. Каждый из современных методов его лечения, и местных, и системных, и комбинированных, имеет свои показания и преимущества, что следует использовать в терапии данного заболевания.

Литература
1. Сергеев А.Ю., Бучинский О.И., Мокина Е.В., Н.Е. Жарикова. Проект "Ахиллес": эпидемиология и этиология микозов стопы и онихомикозов в конце XX века. Рос журн кож и вен бол 2002; 5: 47-50.
2. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев Ю.В., Вахлаков А.Н., Седова Т.Н..Дудник B.C. Исследование современной эпидемиологии онихомикоза. Вести дерм и венер 2002;3:31-35.
3. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., Мокина Е.В. Бучинский О.И. Горячая линия: первая массовая кампания по выявлению и лечению больных с онихомикозом. В кн.: Успехи клинической иммунологии и аллергологии. М 2002; 355-363.
4. Lysenko V.I., Sergeev A.Y., Rasskazov D.N., Sergeev U.V. Severity of onychomycosis measured with SCIO revealed in Onychoindex project. Mycoses 2002; 45 Suppl.; 2: 36.
5. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. М: Медицина для всех 2001; 164.
6. Сергеев А.Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М 1999.
7. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М: ГЭО-ТАР медицина 1998; 126.
8. Сергеев А. Ю. Системная терапия онихомикозов. М: Национальная академия микологии 2000; 28.
9. Sergeev, A.Y., Gupta А.К., Sergeev Y.V. The Scoring Clinical Index for Onychomycosis (SCIO Index). Skin Therapy Lett 2002; 7 Suppl.; 1: 6-7.
10. Лысенко В.И. Новый подход к фармакоэкономической оценке лечения онихомикозов на основе КИОТОС. В кн.: Успехи медицинской микологии. М 2003 Т. 2-97-98.
11. Степанова Ж.В. Микоспор в терапии микоза стоп. Вести дерм и венер 1996' 6' 70-72.
12. Тарасова М.О. Проспективное исследование эффективности тяжелых форм онихомикоза на основе КИОТОС. В кн.: Успехи медицинской микологии. М 2003. Т. 2-184-185.
13. Тарасова М.О., Сундукова И.О., Сергеев А.Ю., Лысенко В.И. Эффективность комбинированной терапии тяжелых форм онихомикоза. Пробл мед микол 2002 Т. 4- 2-94
14. Савченко Н.В. Задачи современной терапии онихомикоза и их осуществимость. В кн.: Успехи медицинской микологии. М 2003.Т. 2: 148-149.